[发明专利]抗VEGFR-3抗体组合物

说明书

本发明涉及与血管内皮生长因子受体-3(VEGFR-3)特异性结合的抗体，特别地本文中提供了抗VEGFR-3抗体的氨基酸序列和核酸序列、药物组合物和所述抗体在治疗VEGFR-3介导的医学疾病的方法中的用途。

认为内皮细胞特异性生长因子和受体主要负责刺激内皮细胞生长、分化以及某些细胞功能。一个广泛研究的生长因子家族包括血管内皮生长因子(VEGF)。

VEGFR-3是在正常成年组织中的表达主要限于淋巴内皮的唯一受体酪氨酸激酶(RTK)。新生儿VEGF-C和VEGF-D与VEGFR-3特异性结合。这些蛋白质的N端和C端区域的蛋白酶剪切释放了成熟的VEGF-C_ΔNΔC和VEGF-D_ΔNΔC，它们获得增加的VEGFR-3亲和力。这些配体激活VEGFR-3信号传导并且引发淋巴管生成(即新淋巴管从先前存在的淋巴管中形成)。

VEGFR-3配体的表达模式显示，它们不仅参与正常血管系统的发育和维持，还参与肿瘤血管生成和淋巴管生成。另外，已经在肿瘤内部的毛细血管上检测到VEGFR-3表达。因此，抑制VEGF-C和/或VEGF-D与VEGFR-3结合的单克隆抗体(mAb)具有抑制肿瘤血管生成的潜力。

此外，阻断VEGFR-3活性已经显示抑制VEGF-C增强的肿瘤淋巴管生成。在许多类型的癌症中，第一转移位点是淋巴结并且因此阻断VEGFR-3具有抑制肿瘤转移的潜力。

Persaud等人，J.Cell Science 117：2745-56(2004)描述人抗VEGFR-3单克隆抗体的某些特性，但是没有公开任何这类抗体的序列，也没有公开这类抗体可以结合的表位。因此仍需要结合VEGFR-3内部的新表位并且能够阻断配体结合和受体活化的高亲和力抗VEGFR-3抗体。还需要能够针对多种肿瘤类型显示抗肿瘤功效而没有明显不利副作用的抗VEGFR-3抗体。

本发明提供了与人VEGFR-3结合的抗体或其抗原结合部分，其中：

a)所述抗体与人VEGFR-3的结合因人VEGFR-3的Pro-219单突变成Leu减少至少90％；和

b)所述抗体与人VEGFR-3的结合因人VEGFR-3的Val-175单突变成Ala减少至少50％。

优选地，通过以下方式测定该抗体或其抗原结合片段和人或突变VEGFR-3之间的结合水平：将人或突变VEGFR-3的可溶性胞外结构域表达为具有碱性磷酸酶的融合蛋白并且随后使用碱性磷酸酶化学发光测定法确定能够与抗体结合的每种融合蛋白的量。

本发明还提供了药物组合物，其包含本发明的抗体或其抗原结合部分和可药用载体、稀释剂或赋形剂。

此外，本发明还提供了药物组合物，其包含本发明的抗体或其抗原结合部分和可药用载体、稀释剂或赋形剂并且任选地含有至少一种其他治疗成分。

本发明也提供本发明的抗体或其抗原结合部分作为药物使用。

本发明额外地提供本发明的抗体或其抗原结合部分用于治疗或预防卵巢癌、人红白血病、头颈癌、乳腺癌、肾细胞癌、胰腺癌、肺癌、结肠癌和淋巴结转移。

本发明还提供了治疗哺乳动物中卵巢癌、人红白血病、头颈癌、乳腺癌、肾细胞癌、胰腺癌、肺癌、结肠癌和淋巴结转移的方法，所述方法包括向需要这类治疗的哺乳动物施用有效量的本发明抗体或其抗原结合部分。

本发明额外地提供本发明抗体或其抗原结合部分用于制造药物的用途，其中所述药物用于治疗选自卵巢癌、人红白血病、头颈癌、乳腺癌、肾细胞癌、胰腺癌、肺癌、结肠癌和淋巴结转移的癌症。

本发明也提供本发明的抗体或其抗原结合部分与选自顺铂、5-氟尿嘧啶、甲酰四氢叶酸、奥沙利铂和多西紫杉醇的其他抗癌药组合，用于在治疗中同时、分别或依次使用。

本发明额外地提供了治疗哺乳动物中选自卵巢癌、人红白血病、头颈癌、乳腺癌、肾细胞癌、胰腺癌、肺癌、结肠癌和淋巴结转移的方法，所述方法包括向有需要的患者施用本发明抗体或其抗原结合部分和选自顺铂、5-氟尿嘧啶、甲酰四氢叶酸、奥沙利铂和多西紫杉醇的其他抗癌药的治疗有效组合。