[发明专利]背板胶质乙酰酯酶的抑制剂及其应用方法

说明书

本申请要求2010年9月14日提交的美国临时专利申请no.61/382,526的优先权，所述临时专利申请在此以其全文引为参考。

技术领域

本发明涉及背板胶质乙酰酯酶的小分子抑制剂、包含所述抑制剂的组合物及其应用方法。

背景技术

骨健康取决于骨形成性成骨细胞与骨再吸收性破骨细胞的协调活性。“骨更新反映出这些合成代谢和分解代谢细胞功能之间的平衡，并确保成熟骨骼能够在受损时修复其自身并能通过将矿物质例如钙和磷释放到血液循环中来维持其内分泌功能。”Allen,J.G.等，J.Med.Chem.,53(June10,2010),pp.4332–4353,4332。许多疾病状态改变这种平衡，引起骨质量的增加或降低或骨品质的改变。骨矿物质密度的逐渐损失被称为骨质减少；骨的严重损失被称为骨质疏松症。同上。

目前用于治疗和防止骨质疏松症的护理标准利用二膦酸盐类的口服小分子抗再吸收剂。同上，在4333页。唑来膦酸、雷洛昔芬、钙和维生素D增补剂典型地也用于骨质疏松症治疗。同上。尽管抗再吸收剂能够帮助防止骨损失，但同化剂“能够较大程度增加骨质量，……并且还具有改善骨品质和增加骨强度的能力。”Guo,H.等，J.Med.Chem.,53(February25,2010),pp.1819–1829,1819。在美国，人PTH是FDA批准的唯一同化剂。同上；Allen，在4333页。“由于缺乏用于骨质疏松症治疗的可用同化剂，因此对于开发用于治疗这种疾病的无毒、成本效益高并易于施用的小分子化合物，存在迫切需求。”Guo，在1819页。

“尽管与抗再吸收疗法相比，刺激骨形成的药剂的开发进展较少，但已知有几种途径可促进成骨细胞的功能。”Allen，在4338页。这些途径包括骨形态发生蛋白、转化生长因子β、甲状旁腺激素、胰岛素样生长因子、成纤维细胞生长因子和无翅型MMTV整合位点（WNT）信号转导。同上。Guo及合作者最近报道了关于这些途径中的第一种的结果。Guo，同上。具体来说，他们报道了某些取代的苯并噻吩和苯并呋喃化合物在小鼠和大鼠中增强骨形态发生蛋白2的表达。所报道的化合物中的两种在体内刺激骨形成和骨小梁连接性的恢复。同上，在1819页。

这些途径中的另一种途径是WNT途径，其与多种发育和再生过程相关。Allen，在4340页。然而，该途径是复杂的，关于它的更多知识以及关于它的组分如何影响骨，尚不清楚。例如，已经提出，其突变与人类中骨质量增加相关的LRP-5，以及典型的WNT信号转导通过其发生的β-连环蛋白，“可能不是经由WNT信号转导直接相连来控制骨质量的。”同上。

最近的基因表达数据分析导致鉴定到WNT信号转导的新靶点。参见例如Torisu,Y.等，Cancer Sci.,99(6):1139-1146,1143(2008)。一个这样的靶点是背板胶质乙酰酯酶，也称为NOTUM和LOC174111。

发明概述

本发明涵盖了下式的化合物及其药学可接受的盐：