[发明专利]用于递送白介素-1受体拮抗剂的方法和组合物无效

专利信息
申请号: 201180045732.7 申请日: 2011-08-24
公开(公告)号: CN103249425A 公开(公告)日: 2013-08-14
发明(设计)人: 乔尔·希金斯;洁西·霍布纳尔;詹妮弗·伍德尔-梅 申请(专利权)人: 巴奥米特生物公司
主分类号: A61K38/17 分类号: A61K38/17;A61K38/20;C07K1/14;A61P29/00
代理公司: 北京安信方达知识产权代理有限公司 11262 代理人: 高瑜;郑霞
地址: 美国印*** 国省代码: 美国;US
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摘要:
搜索关键词: 用于 递送 白介素 受体 拮抗剂 方法 组合
【说明书】:

引言

本发明技术涉及包含白介素-1受体拮抗剂的组合物,以及产生、分离和施用此类组合物的方法。

白介素-1(IL-1)包括能够刺激淋巴细胞和巨噬细胞、活化吞噬细胞、增加前列腺素产生、促使骨关节退化、增强骨髓细胞增殖并参与许多慢性炎性病症的细胞因子家族。IL-1能够由巨噬细胞、单核细胞和树突细胞产生,并可作为针对感染的炎性应答的一部分。

IL-1的作用模式可由白介素-1受体拮抗剂蛋白(IL-1ra;也称为“IRAP”)介导。IL-1ra与IL-1结合细胞表面上的相同受体,由此阻止IL-1向该细胞发送信号。如Arend WP,Malyak M,Guthridge CJ,Gabay C(1998)″Interleukin-1receptor antagonist:role in biology″Annu.Rev.Immunol.16:27-55中所述,IL-1ra由白细胞包括单核细胞、巨噬细胞、嗜中性粒细胞、多形核细胞(PMN)和其他细胞分泌,并可调节多种IL-1相关的免疫和炎性应答。IL-1ra的产生是受几种物质包括粘附的免疫球蛋白G(IgG)、其他细胞因子以及细胞或病毒组分刺激。IL-1ra在关节炎、结肠炎和肉芽肿性肺病中是一种重要的天然抗炎蛋白。

IL-1ra可以用于治疗类风湿性关节炎(IL-1在其中起关键作用的一种自身免疫病),减少与该疾病相关的炎症和软骨降解。例如,KineretTM(阿那白滞素)是IL-1ra的非糖基化重组形式(Amgen Manufacturing,Ltd.,Thousand Oaks,California)。2003年7月29日授权的Sommer等人的美国专利号6,599,873、1991年12月24日授权的Hannum等人的美国专利号5,075,222以及2005年9月8日公布的Mellis等人的美国专利申请公布号2005/0197293中描述了多种重组白介素-1抑制剂和治疗方法。此外,2003年9月23日授权的Reincke等人的美国专利号6,623,472、2004年3月30日授权的Reincke等人的美国专利号6,713,246以及2004年7月6日授权的Reincke等人的美国专利号6,759,188中描述了从体液产生IL-1ra的方法,包括使用自体液体。

使用IL-1ra的组合物和方法为本领域所熟知。例如,如2000年8月1日授权的Collins等人的美国专利号6,096,728中所述,IL-1ra已作为与透明质酸的组合物的一部分递送。不过,许多此类方法和组合物带有有关IL-1ra的稳定性和半衰期以及所提供IL-1ra的数量和速率的问题。因此,递送IL-1ra的改进的组合物和方法是期望的,会有助于治疗由白介素-1受体介导的症状和病理,包括炎症的管理。

概述

本发明技术提供关于白介素-1受体拮抗剂,产生白介素-1受体拮抗剂,和向患者施用白介素-1受体拮抗剂以治疗由白介素-1受体介导的病症、诸如炎症的组合物、设备和方法。

用于产生白介素-1受体拮抗剂的方法包括将包含白细胞的液体与固态提取材料接触。该液体可以是全血、骨髓穿刺液(bone marrow aspirate)、脂肪组织、其级分(例如,富含血小板的血浆)、和其混合物。固态提取材料可包括诸如玻璃、矿物、聚合物、金属或多糖的材料,其中这些材料可以以珠、纤维、粉末、和/或多孔材料的形式。接触可包括将液体与固态提取材料培养从约30秒至约24小时的时间段。然后可从固态提取材料分离溶液,其中溶液中白介素-1受体拮抗剂的浓度大于接触步骤之前液体中白介素-1受体拮抗剂的浓度。

用于产生白介素-1受体拮抗剂的方法还包括将包含白细胞的液体与固态提取材料接触,和对所述液体进行电磁场处理。然后从固态提取材料分离包含白介素-1受体拮抗剂的溶液。与固态提取材料接触和对所述液体进行电磁场处理的组合可比单独施加任一步骤导致白细胞产生更多的白介素-1受体拮抗剂或更快地产生白介素-1受体拮抗剂。例如,组合效应可在数分钟至多达约1小时中,产生与当包含白细胞的液体与固态提取材料接触达24小时而不经受电磁场时产生的大约相等量的白介素-1受体拮抗剂。可使用脉冲电磁场或电容耦合电磁场。溶液中所得的白介素-1受体拮抗剂浓度大于接触之前液体中白介素-1受体拮抗剂的浓度。

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