[发明专利]从微粒上除去残留有机溶剂的方法

说明书

发明背景

通常用溶剂溶解形成微粒基质的聚合物来制备微粒。对于聚酯如丙交酯和/或乙交酯型聚合物的典型溶剂包括各种ICH I类和II类溶剂，如氯化溶剂类。对此类溶剂有规定，对于体内应用在制剂中不能高于特定量地存在。然而，在很多微粒生产过程中残留溶剂难以除去。因此，需要解决残留溶剂问题的方法。

发明概述

本发明公开了解决残留溶剂问题的方法，包括：(a)在非极性烷烃中将微粒与表面活性剂混合得到分散液；其中微粒包含至少2％重量的残留有机溶剂；(b)搅拌该分散液；(c)收集微粒；(d)漂洗微粒；和(e)干燥微粒。

发明详述

在本申请说明书中和在随后的权利要求书中，涉及许多术语，其被定义为具有下述含义：

在本申请说明书中，除非上下文另有规定，单词“包含/包括（comprise）”、或变化形式如“comprises”或“comprising”要理解为指包含所述的整数或步骤或整数或步骤的集合，但不排除任何其它整数或步骤或整数或步骤的集合。

单数形式“一种(a)”、“一种(an)”和“该(the)”包括复数的指示物，除非上下文另有明确的规定。因此，例如，述及“一种生物活性剂”包括两种或两种以上此类生物活性剂的混合物，等等。

“生物可降解的”指腐蚀成可溶性物质或在生理条件下降解为本身对受试者无毒（生物相容的）并能被受试者代谢、消除、或排泄的的较小单元或化学物质的材料。

在本文中使用的术语“微粒”一般性地指具有粒度约10nm至2000微米（2毫米）的各种结构，包括微囊、微球、纳米粒、纳米囊、纳米球、以及通常小于约2000微米（2毫米）的颗粒。

“生物活性剂”指具有生物学活性的试剂。生物剂可用于治疗、诊断、治愈、缓和、防止（即预防）、改善、调节疾病、紊乱、感染等，或对疾病、紊乱、感染等具有其它有利作用。生物活性剂还包括那些影响受试者结构或功能的物质，或在置入预定的生理环境中之后变为有生物活性或生物活性更强的前药。

一方面，本发明公开了解决残留溶剂问题的方法，包括：(a)在非极性烷烃中将微粒与表面活性剂混合得到分散液；其中微粒包含至少2％重量的残留有机溶剂；(b)搅拌该分散液；(c)收集微粒；(d)漂洗微粒；和(e)干燥微粒。

在此公开的方法包括将微粒混悬于非极性烷烃表面活性剂溶液中以去除微粒上的残留有机溶剂。存在于微粒之中的有机溶剂可能是由微粒制备方法（如乳化法）残留的，其中有机溶剂可用作聚合物和/或生物活性剂或其它赋形剂的溶剂。非极性烷烃可与残留有机溶剂混溶，但不溶解微粒中的聚合物。然而，非极性烷烃起增塑剂的作用并渗透入微粒中，这允许残留有机溶剂，如氯化溶剂或乙酸乙酯，扩散到庚烷溶液中。然后用无表面活性剂的非极性烷烃如无表面活性剂的庚烷洗涤。微粒还可用水、或水和非极性烷烃如庚烷（包括无表面活性剂的庚烷）漂洗，并干燥。

残留有机溶剂可包括C1-C4卤代烷烃(如，例如，C1-C4氯代烷烃)、乙酸乙酯、或它们的组合物。残留有机溶剂可以是任何适宜的溶剂，非限制性地包括二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯化乙烯、氯乙烯、2,2,2-三氯乙烷、或它们的混合物。

当微粒包含丙交酯和/或乙交酯时，非极性烷烃溶液对微粒具有塑化的作用。当丙交酯或乙交酯类的微粒混悬于水中（在制备微粒之后）时，聚合物有张力的组织产生大的微粒孔结构并增加物质向微粒外和向微粒内的扩散性。从而导致囊化物质的初始的破裂。然而，非极性烷烃溶液释放聚合物的内应力，因此减少水的进入和初始的破裂。非极性烷烃，如庚烷，可用于增加或减少微粒中试剂的释放（调节释放），同时还降低残留有机溶剂的水平。在某些实例中，生物活性剂在非极性烷烃中具有微溶性或部分溶解性，例如，0.1mg/mL、或0.1mg/mL至0.5mg/mL的溶解度。在这些情况下，生物活性剂从微粒中的破裂或释放可被加速。

与目前的相分离技术相反，所公开的方法不涉及油如硅油的使用。硅油通常用在微粒相分离过程中。然而，硅油可能难以完全除去，污染表面，并可能难以清除。所公开的方法还允许能够将ICH II类溶剂（如二氯甲烷或乙酸乙酯）与Ⅲ类溶剂（如庚烷）交换。残留的非极性烷烃（如庚烷）在实施该方法之后可能存在于微粒之中，不像残留的二氯甲烷或乙酸乙酯受到极大的关注。