[发明专利]调控基于TOLL-样受体的免疫应答的免疫调节寡核苷酸(IRO)化合物

说明书

发明背景

发明领域

本发明总体上涉及免疫学和免疫治疗领域，且更具体地涉及免疫调节寡核苷酸(IRO)组合物和其用于抑制和/或阻遏Toll-样受体-介导的免疫应答的用途。具体地，本发明涉及独特地抑制通过TLR7和/或TLR9刺激正常地产生的细胞因子的Toll-样受体7(TLR7)和/或TLR9拮抗剂。

相关技术概述

Toll-样受体(TLR)存在于免疫系统的许多细胞上，并已显示其参与先天性免疫应答(Hornung，V.等人，(2002)J.Immunol.168：4531-4537)在脊椎动物或哺乳动物中，该家族由称为TLR1至TLR10的十种蛋白组成，已知这十种蛋白识别来自细菌、真菌、寄生虫和病毒的病原体相关的分子模式(Poltorak，a.等人(1998)Science 282：2085-2088；Underhill，D.M.，等人(1999)Nature 401：811-815；Hayashi，F.et.al(2001)Nature 410：1099-1103；Zhang，D.等人(2004)Science 303：1522-1526；Meier，A.等人(2003)Cell.Microbiol.5：561-570；Campos，M.A.等人(2001)J.Immunol.167：416-423；Hoebe，K.等人(2003)Nature 424：743-748；Lund，J.(2003)J.Exp.Med.198：513-520；Heil，F.等人(2004)Science 303：1526-1529；Diebold，S.S.，等人(2004)Science 303：1529-1531；Hornung，V.等人(2004)J.Immunol.173：5935-5943)。TLR是哺乳动物借以识别外来分子并发动针对其的免疫应答的关键工具，而且还提供了借以联系先天性和适应性免疫应答的工具(Akira，S.等人(2001)Nature Immunol.2：675-680；Medzhitov，R.(2001)Nature Rev.Immunol.1：135-145)。还已显示TLR在许多疾病包括自身免疫、传染病和炎症的病理发生中起作用(Cook，D.N.等人(2004)Nature Immunol.5：975-979)，且利用适当的剂调节TLR-介导的激活可提供用于疾病干预的工具。

一些TLR位于细胞表面以检测和启动对细胞外病原体的应答，而其他TLR位于细胞内部以检测和启动对细胞内病原体的应答。表1提供了TLR的表示、其细胞位置和其已知的激动剂(Diebold，S.S.等人(2004)Science 303：1529-1531；Liew，F.等人(2005)Nature 5：446-458；Hemmi H等人(2002)Nat Immunol 3：196-200；Jurk M等人，(2002)Nat Immunol 3：499；Lee J等人(2003)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 100：6646-6651)；(Alexopoulou，L.(2001)Nature 413：732-738)。

表1