[发明专利]用于治疗内分泌、胃肠或自体免疫性疾病的组合物和方法

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求共同待审的2010年10月15日提交的美国临时专利申请系列号61/393,618、2011年9月26日提交的系列号61/539,121的优先权和权益，上述各申请通过引用全文纳入本文。

关于联邦资助研究或开发的声明

不适用

1.技术领域

本发明一般涉及用于治疗内分泌、胃肠或自体免疫性疾病的组合物和方法。

2.技术背景

糖尿病是以以下为表征的疾病：高血糖症；改变脂质、碳水化合物和蛋白的代谢；增加血管疾病并发症的风险。糖尿病由于与年龄增长和肥胖相关，是与日渐增的公众健康问题。

有两种主要类型的糖尿病：1)I型，也称为胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)和2)II型，也称为胰岛素非依赖性或非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)。这两种糖尿病类型都归因于循环胰岛素含量不足和外周组织对胰岛素的响应下降。

I型糖尿病源于身体无法产生胰岛素，胰岛素是“解锁”身体细胞的激素，能使葡萄糖进入并用作燃料。I型糖尿病的并发症包括心脏病和中风、视网膜病(眼部疾病)、肾脏疾病(肾病)、神经病(神经损伤)，以及无法保持良好皮肤、足部和口腔健康。

II型糖尿病源于身体无法生成足够胰岛素或细胞无法使用由身体自然生成的胰岛素。这种身体不能最优使用胰岛素的病症被称为胰岛素抵抗。II型糖尿病通常伴随高血压，而这可能导致心脏病。在患有II型糖尿病、应激、感染的患者中，药物(例如皮质类固醇)也会导致血糖水平的严重提高。伴随脱水，II型糖尿病患者内的严重血糖升高会导致血液渗透压的增加(高渗状态)。这种病症会导致昏迷。

胰岛素通过刺激肌肉和脂肪组织对葡萄糖的摄取和代谢来降低血液中的葡萄糖浓度。胰岛素刺激葡萄糖在肝中以糖原形式储存，在脂肪组织中以甘油三酯形式储存。胰岛素还促进肌肉使用葡萄糖产生能量。因此，血液中胰岛素水平不足，或对胰岛素敏感性的降低，会产生血液中过高水平的葡萄糖和甘油三酯。

未治疗的糖尿病的早期症状与升高的血糖水平和尿液中的葡萄糖损失有关。尿液中高含量的葡萄糖会导致尿液输出增加，并引起脱水。脱水导致口渴和水消耗的增加。无法使用葡萄糖能量最终导致尽管食欲增加却依然减重。一些未经治疗的糖尿病患者还抱怨疲劳、恶心和呕吐。糖尿病患者倾向于发展出膀胱、皮肤和阴道区域的感染。血液中葡萄糖水平的波动能导致视觉不清。异常升高的葡萄糖水平能导致嗜睡和昏迷(糖尿病昏迷)。

葡萄糖水平在正常水平和糖尿病水平之间的人患有葡萄糖耐量受损(IGT)。这种病症也称为糖尿病前期或胰岛素抵抗综合症。患有IGT的人没有糖尿病，而是有高于正常但尚未高到足以被诊断为糖尿病的血液葡萄糖水平。他们的身体制造越来越多的胰岛素，但由于组织不对其响应，所以他们的身体无法合适地使用糖。近期研究表明，IGT本身对于心脏病的发展而言可能是风险因素。估计患糖尿病前期的人的心血管疾病风险比血糖正常的人高1.5倍。患有糖尿病的人的心血管疾病风险增加2～4倍。

葡萄糖和甘油三酯的高血液水平导致毛细血管基底膜增厚，造成血管腔渐窄。所述血管病变产生多种病症例如糖尿病性视网膜病，其会导致失明、冠心病、毛细血管间肾小球硬化症、神经病以及四肢的溃疡形成和坏疽等。

葡萄糖血浆水平过度的毒性作用包括细胞和组织的糖基化。糖基化产物在组织中积累，并可最终形成交联蛋白，所述交联蛋白被称为晚期糖基化终产物。非酶促糖基化可能直接导致血管基质扩张和糖尿病血管并发症。例如，胶原糖基化导致过度交联，造成血管动脉粥样硬化。并且，巨噬细胞对糖基化蛋白的摄取刺激这些细胞分泌促炎细胞因子。所述细胞因子分别激活或诱导间充质细胞和内皮细胞中的降解和增殖级联反应。

血红蛋白的糖基化提供了用于测定血糖状态的完整指数的便利方法。糖基化蛋白的水平反映一段时间内的葡萄糖水平，并且是被称作血红蛋白Al(HbAlc)实验的基础。

HbAlc反映在前120天过程中的重均血糖水平；前30天中的血浆葡萄糖引起约50%的HbAlc实验终结果。对Alc的测试(也称为HbAlc，糖血红蛋白或糖化血红蛋白)指示在最后数月中糖尿病被控制的程度。Alc越接近6%，对糖尿病的控制越好。Alc血糖每增加30mg/dl，Alc便增加1%，从而增加并发症的风险。