[发明专利]胎儿遗传变异的检测

说明书

相关专利申请

本申请要求2010年12月23日提交的，题为FETAL ANEUPLOIDY DIAGNOSTICS（胎儿非整倍性诊断），发明人为Harry Hixson和Charles R.Cantor，代理人案卷号为SEQ-6030-PV的美国临时申请第61/427,054号的优先权。前述临时专利申请通过引用全文纳入本文。

领域

所述技术部分涉及鉴定基因变异的方法和组合物，其包括但不限于检测染色体非整倍性的产前测试(如21三体性(唐氏综合征)、18三体性(爱德华氏综合征)、13三体性(帕陶氏综合征))。

背景

活体生物的遗传信息(如动物、植物和微生物)和复制遗传信息的其他形式(如病毒)在脱氧核糖核酸(DNA)或核糖核酸(RNA)中编码。遗传信息是代表化学或假定核酸的初级结构的一连串核苷酸或修饰的核苷酸。人的完整基因组包含位于二十四(24)条染色体上的约30,000基因(见The Human Genome（人类基因组）,T.Strachan,BIOS科学出版社，1992)。各基因编码特定蛋白质，所述蛋白质通过转录和翻译表达后在活细胞中实现特定的生物化学功能。

很多医学病症由一种或多种遗传变异造成。某些遗传变异造成医学病症，包括例如血友病、地中海贫血、杜兴型肌营养不良(DMD)、亨廷顿病(HD)、阿耳茨海默氏病和囊性纤维化(CF)(Human Genome Mutations(人基因组突变),D.N.Cooper和M.Krawczak,BIOS科学出版社,1993)。这种遗传疾病能来自特定基因DNA中单个核苷酸的加入、取代或缺失。某些出生缺陷由染色体异常（也称为非整倍性）造成，例如21三体性(唐氏综合征)、13三体性(帕陶氏综合征)、18三体性(爱德华氏综合征)、X单体性(特纳氏综合征)和某些性染色体非整倍性如克氏综合征(XXY)。一些遗传变异可以使个体倾向于或造成很多下面疾病中的任意一种：例如糖尿病、动脉硬化、肥胖、各种自身免疫疾病和癌症(如结直肠癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌)。

鉴定一种或多种遗传变异或变化能导致对特定医学病症的诊断或对特定医学病症患病趋势的测定。鉴定遗传变异能帮助医疗决策和/或使用辅助性的医疗方案。在一些示例中，鉴定一种或多种遗传变异或变化涉及分析无细胞DNA。无细胞DNA(CF-DNA)由来自细胞死亡和外周血循环的DNA片段组成。高浓度的CF-DNA能指示某些临床病症，例如癌症、创伤、烧伤、心肌梗塞、中风、败血症、感染和其他疾病。此外，无细胞胎儿DNA(CFF-DNA)能在母方血流中检测，并且用于多种非侵入性产前诊断。

母方血浆中存在的胎儿核酸可供通过分析母方血样来进行非侵入性产前诊断。例如，母方血浆中胎儿DNA的定量异常能与多种妊娠相关疾病关联，所述妊娠相关疾病包括先兆子痫，未足月产，产前出血，侵入性胎盘形成，胎儿唐氏综合征和其它胎儿染色体非整倍性。因此，母方血浆中的胎儿核酸分析是监控母婴健康的有用机制。

包括孕期并发症和胎儿遗传缺陷在内的妊娠相关病症的早期检测是重要的，因为这允许就母婴安全而言所必需的早期医疗介入。传统上已经使用通过例如绒膜绒毛取样(CVS)或羊膜穿刺术的方法从胎儿分离的细胞来进行产前诊断。但是，这些常规方法是侵入性的，并对母婴都具有明显的风险。国家卫生系统(National Health Service)目前引用的侵入性羊膜穿刺术和绒膜绒毛取样(CVS)测试后的流产率为1-2%。这些侵入性方法的替代方法是使用分析循环CFF-DNA的非侵入性筛选技术。

发明内容