[发明专利]一种复合温敏水凝胶及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及高分子材料技术领域，具体涉及一种复合温敏水凝胶及其制备方法。

背景技术

环糊精(CD)是以α-1，4-糖苷键连接而成的低聚环状化合物，其具有独特的内部疏水、外部亲水的结构，是常用的药物辅料，具有良好的生物相容性，可与多种有机物形成包合物，目前在口服给药制剂、局部给药制剂、中药制剂领域和毫微粒给药系统都有应用。而β-环糊精在水中溶解度很低，形成的包合物几乎不溶解，可通过形成共聚物提高其溶解性。

温度敏感性在体原位凝胶给药系统已成为药剂学及生物材料领域研究的热点，其特点是以液体给药后，体温条件下在药用部位因温敏而发生凝胶化，从而控制药物的释放，可用于眼部给药、鼻腔给药、局部注射给药等，可延长药物在局部作用时间、改善药物的生物利用度，也可作组织修复植入给药，既是组织缺损的填充材料，又是药物释放载体，不会在其他正常部位产生毒副作用。壳聚糖(CS)具有良好生物相溶性、可生物降解性等特点，在药物控释、智能生物材料等方面具有良好的应用前景。研究发现壳聚糖-甘油磷酸钠(GP)体系水凝胶具有温敏性，并可用于药物控释系统，然而大多数凝胶响应时间长，力学性能有待改善，且化学交联剂的使用也限制了其实际应用。并且壳聚糖温敏水凝胶对小分子、水溶性差的药物缓释作用不明显，在临床应用上有一定的局限性。有研究报道采用壳聚糖-甘油磷酸钠温敏体系共混β-环糊精包合物制备布洛芬、氯己定药物缓释载体，研究体外缓释效果，然而由于β-环糊精的溶解性较差会限制药物的包合效果及临床应用。因此研究制备理想的温敏药物缓释载体具有重要的意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种复合温敏水凝胶。

本发明的目的还在于提供一种复合温敏水凝胶的制备方法。

为了实现以上目的，本发明所采用的技术方案是：一种复合温敏水凝胶，通过包括以下步骤的制备方法制成：

(1)将6-脱氧-6-氨基-环糊精与壳聚糖羧基衍生物共聚制得水溶性环糊精-壳聚糖衍生物共聚物，将所述水溶性环糊精-壳聚糖衍生物共聚物溶于水，配制成水溶性环糊精-壳聚糖衍生物共聚物浓度为0.01～0.1g/ml的溶液A，向所述溶液A中加入活性物质，搅拌溶解，制得溶液B；

(2)将甘油磷酸钠溶于水，配制成甘油磷酸钠浓度为0.4～0.6g/ml的溶液C；

(3)将溶液B和溶液C冷却至0～4℃，然后在搅拌条件下，将溶液C加入溶液B中，溶液B与溶液C的体积比为：溶液B∶溶液C＝10∶(1～10)，搅拌均匀，制得复合温敏水凝胶。

所述6-脱氧-6-氨基-环糊精的制备方法为：由环糊精通过苯磺酰化、叠氮化反应及催化氢化反应制备。

所述壳聚糖羧基衍生物为羧甲基壳聚糖或羧丙基壳聚糖，可分别由壳聚糖与氯乙酸或氯丁酸反应制得。羧丙基壳聚糖制备过程如下：称取一定量干燥的壳聚糖粉末放入三口瓶中，加入NaOH的异丙醇/蒸馏水混合溶液，50℃搅拌溶胀1h，形成碱化中心，将氯丁酸的异丙醇溶液滴加至反应体系，50℃反应7h，盐酸中和终止反应，抽滤，70％乙醇反复洗涤，无水乙醇脱水，真空干燥，即得白色或淡黄色的羧丙基壳聚糖。

所述水溶性环糊精-壳聚糖衍生物共聚物的制备方法为：将壳聚糖羧基衍生物与亚硫酰氯混合，室温反应3小时，然后加入6-脱氧-6-氨基-环糊精聚合反应2小时，然后分离纯化即得水溶性环糊精-壳聚糖衍生物共聚物；其中壳聚糖羧基衍生物、亚硫酰氯与6-脱氧-6-氨基-环糊精的重量配比为：壳聚糖羧基衍生物∶亚硫酰氯∶6-脱氧-6-氨基-环糊精＝10∶(1～5)∶(5～10)。

所述活性物质的用量为溶液A中水溶性环糊精-壳聚糖衍生物共聚物重量的0.01～1倍。所述的活性物质可以是亲水性药物或疏水性药物，也可以是蛋白质、疫苗、酶等活性物质。

一种复合温敏水凝胶的制备方法，包括以下步骤：

(1)将6-脱氧-6-氨基-环糊精与壳聚糖羧基衍生物共聚制得水溶性环糊精-壳聚糖衍生物共聚物，将所述水溶性环糊精-壳聚糖衍生物共聚物溶于水，配制成水溶性环糊精-壳聚糖衍生物共聚物浓度为0.01～0.1g/ml的溶液A，向所述溶液A中加入活性物质，搅拌溶解，制得溶液B；

(2)将甘油磷酸钠溶于水，配制成甘油磷酸钠浓度为0.4～0.6g/ml的溶液C；

(3)将溶液B和溶液C冷却至0～4℃，然后在搅拌条件下，将溶液C加入溶液B中，溶液B与溶液C的体积比为：溶液B∶溶液C＝10∶(1～10)，搅拌速度为2000～5000rpm，搅拌均匀，制得复合温敏水凝胶。