[发明专利]一种治疗MRSA感染的化合物和药物

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物，尤其涉及一种用于治疗MRSA感染的化合物和药物。

背景技术

金黄色葡萄球菌是临床上常见的毒性较强的细菌，自从青霉素问世后，金黄色葡萄球菌引起的感染性疾病受到较大的控制，但随着青霉素的广泛使用，有些金黄色葡萄球菌产生青霉素酶，能水解β-内酰胺环，表现为对青霉素的耐药。科学家研究出一种新的能耐青霉素酶的半合成青霉素，即甲氧西林（methicillin），1959年甲氧西林应用于临床后曾有效地控制了金黄色葡萄球菌产酶株的感染，但是1961年英国的Jevons就首次发现了耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin resistant staphylococcus aureus，MRSA）。MRSA从发现至今感染几乎遍及全球，已成为院内感染的重要病原菌之一，近几十年来，MRSA的出现给创伤病人尤其是重度创伤病人带来了严重威胁。

自MRSA被报道以来，其分离率便呈现显著上升趋势，多重耐药谱也不断扩大，有报道称住院1周内分离到的金黄色葡萄球菌中，MRSA占14.3%，住院1                                               月以上则高达85.7%。目前MRSA的流行病学已发生改变，它引起的感染已不再局限于医院，无危险因素的社区人群也已经出现感染，新的菌株不断出现，俨然成为一个全球性的难题。

MRSA是引起医院感染的常见致病菌，包括烧伤感染、皮肤感染、肺炎、关节炎、心内膜炎、败血病等，可引起患者死亡，它可在医护人员与病人之间传播，易于发生暴发流行，且难于控制，由于其具有广谱耐药性，因此MRSA感染的治疗是临床十分棘手的难题之一，MRSA除对甲氧西林耐药外，对其它所有与甲氧西林相同结构的β-内酰胺类抗生素均耐药，MRSA还可通过改变抗生素作用靶位，产生修饰酶，降低膜通透性产生大量PABA等不同机制，对氨基糖苷类、大环内酯类、四环素类、氟喹喏酮类、磺胺类、利福平均产生不同程度的耐药，导致临床上可供选择的治疗药物极少，MRSA已成为难以治疗的“超级细菌”。

JP2007-532693(A)、WO99/62906A1分别公开了一种含有2-芳基碳青霉烯结构的衍生物，对MRSA具有一定的活性，但是仅限于弱耐药性的MRSA。

微生物代谢产物被誉为天然药物的资源宝库，也是备受重视的天然药物的新资源，目前人们发现了一些微生物能够产生对MRSA具有抑制效果的抗生素，如专利JP2010-521151（A）公开的保藏号为KCCM10769P的芽孢杆菌、专利CN100340660C公开的保藏号为CGMCC No.1551的海南小单孢菌；专利 CN101514310B公开的保藏号为CGMCC No.2294的枯草芽孢杆菌，但是这些微生物代谢产物中的活性成分，往往也是一些与已知抗生素结构相似的物质。

为了克服MRSA容易产出耐药性的问题，开发新的MRSA治疗策略很有必要，其中光动力抗菌化学疗法 （photodynamic antimicrobial chemotherapy，PACT）是近几年出现的最具有前景的治疗方法之一。PACT治疗通过光激发光敏剂产生单线态氧等活性氧及其衍生物杀灭微生物，PACT治疗含有三个基本要素：光源、光敏剂、氧气，其中光敏剂的作用尤为重要。作为一种理想的光敏剂，它应符合以下要求：具有很好的脂溶性，易进入微生物体内，或结合在微生物表面；特异性地聚集于微生物体内或周围，而进入正常组织非常少，从而减少对正常组织的损伤；产生单线态氧等活性成分能力强，从而对目标具有高效灭活的作用。然而，目前的用于抗感染治疗的光敏剂大都缺乏特异性，因此可造成正常组织损伤或引起局部菌群紊乱，并对目标微生物杀灭效率降低。

 

发明内容

针对PACT治疗MRSA感染所存在的特异性低的缺陷，本发明提供了一种用于治疗MRSA感染的化合物、药物、及其制备方法。本发明所述化合物利用MRSA表达β-内酰胺酶激活光敏剂，从而对MRSA具有特异性杀灭作用。

本发明的第一个方面是提供一种用于治疗MRSA感染光敏剂的化合物，其具有如结构式（I）所示的结构。

（I）