[发明专利]氨磷汀的制备方法

权利要求书

1.一种氨磷汀的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

a) 邻苯二甲酰亚胺与1,3-二溴丙烷按照摩尔比1:1～1:2在偶极非质子溶剂中反应生成 N-(3-溴丙基)邻苯二甲酰亚胺；

b) N-(3-溴丙基)邻苯二甲酰亚胺与2-恶唑烷酮按照摩尔比1:1～1:2在偶极非质子溶剂中反应生成2,2-[3-(2-羰基-3-恶唑)丙基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮；

c) 2,2-[3-(2-羰基-3-恶唑)丙基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮加入水和氢溴酸后经溴代生成3,2-[3-[(2-溴乙基)氨基]丙基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮单氢溴酸盐溶液，氢溴酸与2,2-[3-(2-羰基-3-恶唑)丙基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮的的摩尔比为2.49:1～2.66:1；

d) 步骤c)得到的3,2-[3-[(2-溴乙基)氨基]丙基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮单氢溴酸盐溶液与硫代磷酸钠在N,N-二甲基甲酰胺中缩合生成4,2-[3-[(2-硫代二氢磷酸酯乙基)氨基]丙基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮溶液；硫代磷酸钠与步骤c)中2,2-[3-(2-羰基-3-恶唑)丙基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮的摩尔比为1.01～1.02:1；

e) 步骤d)中得到的4,2-[3-[(2-硫代二氢磷酸酯乙基)氨基]丙基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮溶液与水合肼反应，水合肼与步骤c)中2,2-[3-(2-羰基-3-恶唑)丙基]-1H-异吲哚-1,3(2H) -二酮的摩尔比为1:1～1.5:1；

f) 将步骤e)中得到的反应液过滤后，将滤液降温，加入无水乙醇，冷藏析晶、过滤，将滤饼真空干燥，得到氨磷汀。

2.根据权利要求1所述的氨磷汀的制备方法，其特征在于还包括步骤g) ，将步骤f)中得到的氨磷汀加水溶解，降温至 0℃～5℃后加入无水乙醇，无水乙醇与水的体积比为3:1，冷藏析晶12小时，过滤，滤饼经真空干燥后得到氨磷汀成品。

3.根据权利要求1或2所述的氨磷汀的制备方法，其特征在于步骤a)中加入缚酸剂，所述缚酸剂选自碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、二异丙胺、甲醇钠中的一种，邻苯二甲酰亚胺与缚酸剂的摩尔比为1:0.5～1:1.5反应。

4.根据权利要求3所述的氨磷汀的制备方法，其特征在于步骤a)中的反应温度为0℃～15℃，反应时间为2h～5h。

5.根据权利要求4所述的氨磷汀的制备方法，其特征在于步骤a)和步骤b)中的偶极非质子溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈、丙酮、吡啶、二恶烷、六甲基磷酰胺中的一种。

6.根据权利要求1或2所述的氨磷汀的制备方法，其特征在于步骤b)中还加入了氢化钠，氢化钠与N-(3-溴丙基)邻苯二甲酰亚胺的摩尔比为1:1～2:1。

7.根据权利要求6所述的氨磷汀的制备方法，其特征在于步骤b)中的反应温度为20℃～35℃，反应时间为8 h～12h。

8.根据权利要求1或2所述的氨磷汀的制备方法，其特征在于步骤c)中的反应液温度为25℃～30℃，反应时间为4～5h，氢溴酸的质量浓度为40%。

9.根据权利要求1或2所述的氨磷汀的制备方法，其特征在于步骤d)中的反应液温度为20℃～35℃，反应时间为3h。

10.根据权利要求9所述的氨磷汀的制备方法，其特征在于步骤e)中水合肼的质量浓度为40%，反应温度为20℃～30℃，反应反应时间6h～8h。

11.根据权利要求1或2所述的氨磷汀的制备方法，其特征在于步骤f)中将滤液降温至0℃～5℃，加入无水乙醇，无水乙醇与步骤 c)中加入的水的体积比为4: 1，冷藏析晶12小时。