[发明专利]氨磷汀的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于制药工程技术领域，具体涉及肿瘤放疗或细胞毒性化疗的辅助治疗剂氨磷汀的制备方法。

背景技术

氨磷汀(Amifostine)是第一个被国际权威机构认可的广谱的正常细胞保护剂，主要用于各种癌症的辅助治疗。在对肺癌、卵巢癌、乳腺癌、鼻咽癌、骨肿瘤、消化道肿瘤、血液系统肿瘤等多种癌症患者进行化疗前应用本品，可明显减轻化疗药物所产生的肾脏、骨髓、心脏、耳及神经系统的毒性，而不降低化疗药物的药效。放疗前应用本品可显著减少口腔干燥和粘膜炎的发生。氨磷汀最先由美国陆军研究所开发，1996年美国FDA批准上市，商品名为氨磷汀，阿米福汀，Ethyol，Ethiofos等。氨磷汀的CAS：20537-88-6，化学名：2-[(3-氨基丙基)氨基]乙基硫代二氢磷酸酯。分子量：214.22，化学结构式：

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目前氨磷汀的合成方法基本上均通过N-(2-溴乙基)-1,3-丙二胺二氢溴酸盐和硫代磷酸钠对接这种方法。根据N-(2-溴乙基)-1,3-丙二胺二氢溴酸盐的获得途径不同，大致分为以下三种方法。

方法一：Journal of Medicinal Chemistry; English; 9; 1966; 911–920。

该路线以1，3-丙二胺为起始原料，和环氧乙烷在乙醇溶液中进行缩合反应，反应完毕后通过减压蒸馏得到N－(2-羟乙基)-1,3-丙二胺。N－(2-羟乙基)-1,3-丙二胺和40%的氢溴酸反应，反应底物上的羟基被溴取代并成盐，生成N-(2-溴乙基)-1,3-丙二胺二氢溴酸盐。N-(2-溴乙基)-1,3-丙二胺二氢溴酸盐和硫代磷酸钠在N,N－二甲基甲酰胺作用下发生缩合反应最终制得2-[(3-氨基丙基)氨基]乙基硫代二氢磷酸酯(即为氨磷汀)。其反应路线如下图所示。

该文献为较早的有关氨磷汀合成方法的文献，以后的合成路线与该方法相比大同小异。US3892824中提到的反应步骤与上述路线完全相同 ，制备出了氨磷汀的一水合物和二水合物。CN102260288提出了N-(2-溴乙基)-1,3-丙二胺二氢溴酸盐和硫代磷酸钠用PFG作溶剂发生缩合反应。CN1752092提出了用二甲亚砜(DMSO)代替N,N－二甲基甲酰胺(DMF)参与N-(2-溴乙基)-1,3-丙二胺二氢溴酸盐和硫代磷酸钠的缩合反应。

方法二：Sawada S ,Okajima S ,Aiyama R ,et al. [ J ] . Chem Phar Bull ,1991 ,39 (6):1446-1454。

该文献提到了一种N-(2-溴乙基)-1,3-丙二胺的合成方法，以杂氮环丁烷和1-乙醇胺为起始原料,进行缩合反应得到N－(2-羟乙基)-1,3-丙二胺,再和40%氢溴酸按照方法一得到N-(2-溴乙基)-1,3-丙二胺二氢溴酸盐，其合成路线见下图。  

 

方法三：Surrey; Hammer Journal of the American Chemical Society, 1950, vol. 72, p. 1814。

该文献亦为较早的有关氨磷汀合成方法的文献，合成步骤较长，以1-乙醇胺和丙烯腈为原料，先缩合生成3-[(2-羟乙基)氨基]丙腈，再用Raney Nickel为催化剂，氢化腈基，或者用氢化铝锂还原腈基得到N－(2-羟乙基)-1,3-丙二胺，下面的反应同方法一，方法二都类似，和40%的氢溴酸反应，生成N-(2-溴乙基)-1,3-丙二胺二氢溴酸盐。N-(2-溴乙基)-1,3-丙二胺二氢溴酸盐和硫代磷酸钠在N,N－二甲基甲酰胺作用下发生缩合反应最终制得2-[(3-氨基丙基)氨基]乙基硫代二氢磷酸酯(即为氨磷汀)，其合成路线见下图。  

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