[发明专利]用作抗抑郁药的1-(2-羟基-4-异戊烯氧基)-苯基-3-取代苯基-2-丙烯-1-酮衍生物

说明书

(一)技术领域

本发明涉及1-(2-羟基-4-异戊烯氧基)-苯基-3-取代苯基-2-丙烯-1-酮衍生物制备方法及在制备抗抑郁药中的用途以及含有它们的药物组合物。

(二)背景技术

抑郁症是以行为上出现异常表现，心境低落为主要症状的一种心身疾病。抑郁症会对人的消化、免疫及神经系统等机能产生影响甚至造成损伤，而且该疾病具有高发病率、难治愈和高复发率等特点。临床应用中已有多种药物可供抗抑郁症使用，如阿米替平、氯米帕明、吗氯贝胺、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰等，尽管这些药物都能够在不同程度上用于治疗或缓解各种抑郁症病人的痛苦，但其存在副作用和难受性，从而限制了它们的长期使用。为了消除或降低毒副作用和改善治疗效果，需要具有新的结构特征和新的作用机理的新型化合物。

发明内容

为了解决如上问题的不足，本发明提供一种具有毒副作用相对小，并显示出具有价值的作为抗抑郁的药理性质新的1-(2-羟基-4-异戊烯氧基)-苯基-3-取代苯基-2-丙烯-1-酮衍生物制备方法及在制备抗抑郁药中的用途及含有它们的药物组合物。

本发明是以如下方式实现的：本发明提供由通式I表示的衍生物：

其中，R选自：(1)2-氯(2)3-氯(3)4-氯(5)2，3-氯(5)2，4-氯(6)2，5-氯(7)2，6-氯。

本发明的由通式I表示的如下化合物优选为：1-(2-羟基-4-异戊烯氧基)-苯基-3-(2，4-二氯苯基)-2-丙烯-1-酮。

制备本发明的由通式I所示的化合物的方法，该方法是以通式II为起始物质：

化合物II与取代苯甲醛反应，得到产物经重结晶得由通式I表示的化合物。

本发明还包括药物组合物，其包括由通式I表示的任何一种化合物，以及至少一种可药用赋型剂。所述的可药用的赋型剂为惰性无毒赋型剂。在本发明的药物组合物中，可特别提及适合口服、非肠道(静脉或皮试)和鼻内途径给药的那些片剂或糖衣片剂、舌下片剂、明胶胶囊、栓剂、霜剂、软膏剂、皮肤用凝胶剂、可注射制剂或可饮用悬浮液等。

本发明的如上所述的药物组合物用于治疗抑郁症。

本发明化合物具有抗抑郁特性，从而使得它们可用作抗抑郁化合物。本发明所合成的新化合物(如化合物5)的药理实验结果(见表1)，其抗抑郁活性与对照药氟西汀相似，安全性比对照药好。化合物5在10mg/kg剂量下显示抗抑郁作用与模型组相比(p＜0.01)，诱导不动时间(38.6％)与氟西汀(43.5％)相似。本发明的化合物的最大的优点是在低剂量下起效快，相对毒副作用低。

表1：Antidepressant activities of the compounds

Values represent the mean±S.E.M.(n＝10).

^＊Significantly compared to control(Dunnet′s test：^＊＊p＜0.01).

(三)附图说明

图1为系列化合物结构式。

(四)具体实施方式

以下结合实施例对本发明进行更为详细的说明。

下述制备例产生本发明化合物。

向化合物II(0.7g，3.18mmol)，2，4-二氯苯甲醛0.665g(3.8mmol)，滴加由48mL无水乙醇和6.8g KOH配成14％KOH的溶液，室温反应15h。反应结束，将反应液倒入100mL冰水中，用3mol/L HCl调PH至中性，过滤得到黄色固体，干燥，粗产品用95％乙醇重结晶，得黄色晶体。

产率82％，熔点137.5～138.5℃.¹H NMR(CDCl₃)δ：1.69(s，3H，-CH₃)，1.74(s，3H，-CH₃)，4.51(d，2H，-CH₂)，5.41(t，1H，＝CH)，6.41～7.19(m，3H，-C₆H₃)，7.46(d，1H，J＝15Hz，＝CH)，7.25～7.73(m，3H，-C₆H₃)，8.11(d，1H，J＝15Hz，＝CH)，13.23(s，1H，-OH).IR(KBr)cm^-1：1687(C＝O)，3319(OH).MS m/z：377(M+1).

实施例A：抗抑郁药理实验