[发明专利]奥沙利铂的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及抗肿瘤药物奥沙利铂的合成制备。

背景技术

奥沙利铂，又名草酸铂，英文名称Oxaliplatin，缩写为L-OHP，全称为顺式-草酸(反式-(-)-1，2——环己烷)合铂，分子量为C₈H₁₄N₂O₄Pt，其结构式为：

奥沙利铂最早由瑞士Debiopharm公司开发，1997年在法国获准用于临床，主要用于治疗转移性大肠直肠癌，目前在多个国家和地址批准用于临床。

1989年第14卷6期刊载的”Oxaliplatin”和《贵金属》2000年底21期第一期刊载的“草酸铂的合成及其结构表征”两篇文献公开的奥沙利铂的合成是以顺式-二氯(反式-左旋-环己二胺)合铂为中间体，加入硝酸银，过滤除去银沉淀物，母液中加入草酸钠，反应生成奥沙利铂的水溶液，减压浓缩得到奥沙利铂产品。

这种技术存在收率低，杂质多等特点。

发明内容

有鉴于此，本发明提供一种收率高的制备奥沙利铂的方法。

步骤1.氯亚铂酸钾为原料，与反式-左旋-1，2-环己二胺和碘化钾反应生成顺式-二碘(反式-左旋-环己二胺)合铂。

步骤2.顺式-二碘(反式-左旋-环己二胺)合铂在避光条件下加入硝酸银的水溶液反应12-18h，抽滤后加入过量活性炭纯化脱色。

本发明所述步骤1中反应原料摩尔比氯亚铂酸钾∶反式-左旋-1，2-环己二胺∶碘化钾＝1∶1∶6.02，加入过量的碘化钾能使反应更加完全，产率更高，同时可以与步骤2中的银根离子反应，除去溶液中残留的银离子。

本发明所述步骤2中反应时间的增长可以中间体反应更加完全，提高产率，抽滤可除去沉淀的碘化银，同时加入活性炭可去除溶液中悬浮的碘化银以及过量的I^-离子。抽滤后滤液中加入草酸钾，反应完毕后抽滤，用少量乙醇和少量冰水洗涤，抽干后真空干燥至恒重即得奥沙利铂。

具体实施方式

发明采用的试剂及材料

1.K₂PtCl₄，分子量为415.09，规格46.51％，密封，干燥，室温保存

2.反式-左旋-1，2-环己二胺，分子量为114.19，规格99.4％，低温避光保存。

3.KI，市售，分析纯。

4.AgNO₃，市售，分析纯。

5.K₂C₂O₄，市售，分析纯。

实施例1：

称取53.5g四氯亚铂酸钾，倒入2L四口瓶中，再量取516ml去离子水加入四口瓶中，通入氮气保护，开启搅拌。称取129.4g碘化钾放入烧杯中并加入258ml去离子水，完全溶解后加至四口瓶中，室温反应30min。称取14.7g反式-左旋-1，2-环己二胺，用64.5ml水溶解后加入四口瓶中，室温反应5h，反应完毕，抽滤，去离子水及无水乙醇洗涤滤饼后50℃真空干燥至恒重。

将所得70.9g顺式-二碘(反式-左旋-环己二胺)合铂与42.8g硝酸银避光反应12-18h，冷却抽滤后加入0.71g活性炭磁力搅拌15min，抽滤后再加入27.7g草酸钾，室温搅拌4h，反应完毕后抽滤，滤饼35℃真空干燥至恒重。得奥沙利铂38.0g，产率76％。

实施例2：

称取80.25g四氯亚铂酸钾，倒入3L四口瓶中，再量取760ml去离子水加入四口瓶中，通入氮气保护，开启搅拌。称取193.5g碘化钾放入烧杯中并加入380ml去离子水，完全溶解后加至四口瓶中，室温反应30min。称取22.05g反式-左旋-1，2-环己二胺，用95ml水溶解后加入四口瓶中，室温反应5h，反应完毕，抽滤，去离子水及无水乙醇洗涤滤饼后50℃真空干燥至恒重。

将所得106.7g顺式-二碘(反式-左旋-环己二胺)合铂与64.4g硝酸银避光反应12-18h，冷却抽滤后加入1.1g活性炭磁力搅拌15min，抽滤后再加入41.6g草酸钾，室温搅拌4h，反应完毕后抽滤，滤饼35℃真空干燥至恒重。得奥沙利铂54.8g，产率73％。

实施例3：