[发明专利]噻唑烷二酮类衍生物及其制备和用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物治疗学领域，具体涉及具有预防和治疗糖尿病等代谢综合症作用的新化合物，更具体涉及新的一系列噻唑烷二酮类衍生物及其制备和用途。

背景技术

随着人们的生活水平不断提高，在营养过剩、静止性活动增加及工作压力过大的交叉影响下，糖尿病的发生率在快速攀升。2010年全球糖尿病人群已发展到2.85亿人，我国糖尿病人群已超过9千2百万，另有近1亿5千万人口存在空腹血糖异常和/或糖耐量受损的糖尿病早期表现，这两项数据均居世界第一[Chen L，Magliano DJ，Zimmet PZ.The worldwide epidemiology of type 2diabetes mellitus-present and future perspectives.Nat.Rev.Endocrinol.8，228-236(2012)]。据IMS统计，2009年全球糖尿病市场规模突破300亿，达到304.06亿美元；2010年达到349亿美元，增长12.32。由于受全球经济下滑的影响，到2015年间全球糖尿病费用年增长率虽降至4-7％，，但治疗糖尿病药物总支出让将达到450亿美元，高居所有医疗疾病领域病种支出第二名。

噻唑烷二酮类(TZDs)胰岛素增敏剂是治疗II型糖尿病等代谢综合症的一类新药。该类药物激活体内PPARγ受体，从而改善II型糖尿病患者的胰岛素抵抗、达到治疗高糖血症的目的，与此同时，这一类药物在降血压、调节脂质代谢、抑制炎症反应、抗动脉粥样硬化以及对肾脏的保护等方面也显示了作用。最先开发成功的噻唑烷二酮类药物是环格列酮、恩格列酮和曲格列酮。在药效较低、严重不良反应及肝毒性的影响下，这些药物逐渐被淘汰或撤市。目前临床使用的胰岛素增敏剂有日本武田的吡格列酮，葛兰素史克的马来酸罗格列酮。这两个品种目前在我国抗糖尿病药物中占据了4.52％的市场份额，虽说所占比例小，但是年增长率却很高，增长趋势和发展潜力巨大。

5-{4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)-氨基)-乙氧基]-苄基}-2，4-噻唑烷二酮，即罗格列酮，属于噻唑烷二酮类具有胰岛素增敏作用的降糖药，它能通过与过氧化物酶增殖体激活受体γ(Peroxisome Proliferator Activated Receptorγ，PPARγ)结合而发挥作用，以达到增加组织胰岛素敏感性的作用[Camejo G.PPAR agonists in the treatment of insulin resistance and associated arterial disease[J].Int J CIin Pract Suppl，2003，3(134)：36]。临床及临床前实验表明，其药理作用表现有：

第一，罗格列酮能够改善骨骼肌、脂肪组织和肝脏的胰岛素抵抗；第二，早期干预能稳定的控制血糖，并防止其发生反弹；第三，罗格列酮治疗后，血胰岛素水平和血浆游离脂肪酸(FFA)水平下降，提示罗格列酮对胰岛β细胞有保护作用[Finegood D T.The PPAPγ agonist rosiglitazone decreases net loss of pancreatic β-cell mass in Zucker diabetic fatty rats[J].Diabetes，1999，48Suppl1：A237]。

罗格列酮既可单用也可与二甲双胍[Fonseca V，Biswas N，Salzman A.Once-daily rosiglitaone in combination with metform in effectively reduces hyperglycemia in patients with type 2diabetes[J].Diabetes，1999，48Suppl 1：A100]、磺脲类[Gomis R.Low-dose rosiglitazone provides additional glycemic control when combined with sulfonylureas in type 2diabetes[J].Diabetes，1999，48SuppI1：A63]等抗糖尿病药物合用，是新型口服治疗糖尿病药物。在临床上具有广泛的应用，需求日益扩大，市场广阔，已经成为口服抗糖尿病药物的主力军。