[发明专利]含有高度纯化N-[[5-甲基-2-（1-甲基乙基）环己基]羰基]甘氨酸乙酯的生理清凉组合物

说明书

本申请是申请日为2005年3月23日，申请号为200580009956.7，发明名称为“含有高度纯化N-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基]羰基]甘氨酸乙酯的生理清凉组合物”的中国专利申请(PCT/US2005/009811)的分案申请。 

发明领域

本发明总体上涉及包括具有生理清凉活性的高度纯化化合物的组合物，它们的使用方法，以及制备方法。 

发明背景 

因为生理清凉剂(或制冷剂)能够改进产品所需的感觉性能，所以它们在各种消费应用品中不断地发展。这些所需的感觉性能通常解释为此类化合物对感受冷的神经末梢产生化学作用。这些化合物普遍的应用和用途包括但不限于：食品、饮料、调味品、药品、香水和各种各样的化妆品。 

最为人熟悉的生理制冷剂之一是左旋薄荷醇(具有下面所示结构(1)的化合物)并且它早已用于一些上述应用。具体来说，左旋薄荷醇具有优异的清凉强度、低灵敏度阈值、和相对较低的价格。 

左旋薄荷醇 

1 

然而，薄荷醇也显示一些不希望的性能，例如强“刺激”气味、微苦味，并且它具有比较高的挥发性。左旋薄荷醇的这些缺点多少限制了它在各种应用中的实用性并因此激励努力地寻找适合的具有低挥发性和显示较弱气味乃至根本没有气味的生理清凉剂。 

生理制冷剂化合物研究的主要方向集中在合成与薄荷醇具有相似烃骨架的分子，但是这些分子还含有更“重”的官能团而不是该羟基官能团。结果，许多合成的薄荷醇替代物已经被开发出来并投入市场。 

这些替代物包括乳酸薄荷酯(2)、薄荷氧基丙烷二醇(通常称为“MPD”)(3)、琥珀酸单薄荷酯(4)、和N-乙基-对薄荷烷-3-酰胺(通常称为WS-3)(5)。 

乳酸薄荷酯      MPD 

    2             3 

琥珀酸单薄荷酯  WS-3 

    4             5 

WS-3普遍认为是上述制冷剂2到5中最强的并且是具有下述通式结构6的一大类N-单取代的对薄荷烷-3-酰胺的代表并且它们还可能提供所需的制冷剂性能。 

N-单取代的对薄荷烷-3-羧酰胺 

6 

具体参考结构6，取代基“X”通常选自低级线形或支化烷基取代基，官能化取代的烷基取代基，或芳基取代基。为此，美国专利号4,060,091；4,136,163；4,150,052；4,178,459；4,193,936；和4,226,988给出了某些N-单取代对薄荷烷-3-酰胺的清凉强度(数字上表示为灵敏度阈值(μg))的对比，其中较低的阈值对应于较强的制冷剂效应。在所比较的化合物中，唯一商用的N-单取代对薄荷烷-3- 酰胺化合物是该WS-3制冷剂，其具有0.3μg的灵敏度阈值。 

根据上述专利参考文献，一些上述通式结构6的N-单取代对薄荷烷-3-酰胺已证实是强于WS-3的制冷剂。举例来说，化合物7，其中X表示间，对-二甲基苯基取代基，具有0.1μg的灵敏度阈值；化合物8，其中X表示间羟基-对甲基苯基取代基，具有0.1μg的灵敏度阈值；化合物9，其中X表示对甲氧基苯基取代基，具有0.1μg的灵敏度阈值；和结构10的甘氨酸衍生物，其中X表示-CH₂COOC₂H₅，具有0.2μg的灵敏度阈值。因此，化合物10比WS-3(化合物5)强1.5倍。 

出于毒理学考虑(由于存在苯环)，认为化合物7、8和9不存在商业兴趣。然而，还不清楚为什么甘氨酸衍生物10没有引起商业兴趣，特别是考虑到含有关于对薄荷烷-3-酰胺制冷剂强度的附加校正数据的文章，该文章报道说甘氨酸衍生物10实际上具有0.13μg的灵敏度阈值，它大约比化合物5强的1.5倍，该化合物5实际上具有为0.2μg的阈值(J.Soc.Cosmet.Chem.，1978，29卷185-200页)。对此，该答案能在德国参考文献DE 2,503,555中找到，它揭示了当与对照物相比时化合物10实际上产生了调味品组合物更苦的味道。 

因此，在本领域中仍需要适合的具有较高清凉活性的生理清凉剂。 

发明概述