[发明专利]一种光动力治疗药物、药物组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种用于光动力治疗的药物、药物组合物及其制备方法。

背景技术

自从20世纪八十年代第一次被应用于临床，光动力疗法成为继化学疗法、外科手术和辐射疗法之后的一种新型疗法。光动力疗法已经被广泛应用于临床治疗多种肿瘤、眼科以及皮肤相关的疾病。光敏化剂、光源和分子氧是光动力疗法中产生有细胞毒性的活性氧的最重要的三个元素。光动力疗法的主要优点是在疾病治疗时它的空间选择性，即光敏化剂只有在选定波长激发下才会被敏化。但是对外界光源的要求限制了光动力疗法在深层组织中的治疗效果，其原因是生物组织的吸收和散射效应使外界光源不能穿透深层组织。虽然红外光可减小生物组织的吸收和散射效应，但是高效吸收红外光的光敏剂(例如双光子光敏剂)的发展仍然是一个挑战。

发明内容

本发明的目的之一是提供一种光动力治疗药物(光敏剂)及其制备方法。

本发明所提供的光动力治疗药物简称OPV，其结构式如式I所示：

上述式I所示化合物的制备方法，包括下述步骤：

1)在碱性条件及相转移催化剂18-冠醚-6存在下，使式1所示化合物和1，6-二

2)在三正丁胺存在下，使式2所示化合物和4-乙烯基苯甲醇在钯-膦配合物或钯催化剂和膦配体催化下进行反应，得到式3所示化合物；

3)在惰性气氛中，使式3所示化合物和三正丁基乙烯基锡在钯-膦配合物或钯催化剂和膦配体催化下进行反应，得到式4所示化合物；

4)在惰性气氛中，使式4所示化合物和式5所示化合物在三正丁胺存在下以及钯-膦配合物或钯催化剂和膦配体的催化下进行反应，得到式6所示化合物；

5)使式6所示化合物和N-甲基咪唑进行反应，得到式I所示化合物。

上述步骤1)中，所述碱性条件由碳酸钾提供；所述反应的反应溶剂为丙酮；所述反应的反应温度为70-80℃，反应时间为2-4天。

步骤1)中式1所示化合物和1，6-二溴己烷的摩尔比为5-6mmol∶80-90mmol。所述18-冠醚-6的加入量与1，6-二溴己烷的配比为120-150mg∶15-25g。

步骤1)中所述反应通过加水淬灭。

所述反应结束后，还包括下述步骤：向反应体系中加入二氯甲烷进行萃取，有机相用无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂后硅胶柱分离，得到式2所示化合物；其中，硅胶柱分离所用的洗脱剂为体积比为1∶5的二氯甲烷和石油醚的混合溶剂。

上述步骤2)中，所述反应的反应溶剂为甲苯；所述反应的反应温度为70-90℃，反应时间为24-36小时。

步骤2)中，式2所示化合物和4-乙烯基苯甲醇的摩尔比为2-3mmol∶6-7mmol。

步骤2)中，所述钯催化剂具体可为醋酸钯，所述膦配体具体可为三邻甲苯基膦，醋酸钯与三邻甲苯基膦的质量比可为(5-15mg)∶(20-30mg)。

步骤2)中所述反应通过加水淬灭。

所述反应结束后，还包括下述步骤：向反应体系中加入二氯甲烷进行萃取，有机相用无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂后硅胶柱分离，得到式3所示化合物；其中，硅胶柱分离所用的洗脱剂为体积比为1∶3的二氯甲烷和石油醚的混合溶剂。

上述步骤3)中，所述反应的反应溶剂为甲苯；所述反应的反应温度为90-110℃，反应时间为12-24小时。

步骤3)中，式3所示化合物和三正丁基乙烯基锡的摩尔比为1-1.5mmol∶5-7mmol。所述钯-膦配合物具体可为四三苯基膦钯，其加入量可为15-25mg。

步骤3)中所述反应通过加入2M氟化钾水溶液淬灭。

所述反应结束后，还包括下述步骤：向反应体系中加入二氯甲烷进行萃取，有机相用无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂后硅胶柱分离，得到式4所示化合物；其中，硅胶柱分离所用的洗脱剂为体积比为1∶5的二氯甲烷和石油醚的混合溶剂。

上述步骤4)中，所述反应的反应溶剂为甲苯；所述反应的反应温度为90-110℃，反应时间为2-3天。

步骤4)中，式4所示化合物和式5所示化合物的摩尔比为0.3-0.4mmol∶0.1-0.2mmol。

步骤4)中，所述膦配体具体可为三邻甲苯基膦，醋酸钯与三邻甲苯基膦的质量比可为(5-15mg)∶(15-25mg)。

步骤4)中所述反应通过加水淬灭。