[发明专利]一种盐酸丙帕他莫的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于有碳环的有机物合成领域，具体为一种盐酸丙帕他莫的制备方法。

背景技术

盐酸丙帕他莫，化学名4-乙酰氨基苯酚二乙氨基醋酸酯盐酸盐，是近年来由布迈施贵宝(USPA)公司所开发的一种对乙酰氨基酚的衍生物药物，可以供给肌肉或者静脉给药，在血液中通过血浆酶的作用迅速水解为对乙酰氨基酚，从而克服了由于对乙酰氨基酚的不稳定性而带来的给药困难，及其它给药方式带来的毒副作用，可以取代赖氨酸乙酰水杨酸(赖氨匹林)。临床主要用于疼痛的对症治疗，尤其是外科手术后疼痛及癌症疼痛。盐酸丙帕他莫作为可供注射用的对乙酰氨基酚制剂，解决了对乙酰氨基酚的不溶性难题。从2000年开始，该药已被《英国药典》和《欧洲药典》连续载入，国内2005年批准其原料一生产和上市。

有关该药物的合成方法及文献报道有：陈晓英、何文胜等，使用吡啶为酰化反应催化剂，再经氨化和酸化得到盐酸丙帕他莫；吉爱国、赵彦伟等人研究的丙帕他莫合成，该方法采用的是以DMF为反应溶剂使得对乙酰氨基酚与氯乙酰氯发生酰化反应，由于DMF对产物具有一定的溶解度造成了较多的产物流失同时由于DMF的附酸能力较弱从而造成了产品的收率较低，氨化是采用丙酮作为有机溶剂，虽然使反应趋于平和，但反应后处理较为困难使得成本大大增加。同时由于该方法采用的是直接采用通入氯化氢气体进行成盐，造成对反应设备及其管道要求苛刻，很难适合大规模生产。随后虞鑫红、陈锺瑛等人发表了对盐酸丙帕他莫合成方法的改进：其中酰化反应的溶剂改为了吡啶作为缚酸剂，但该方法的操作过程中由于吡啶的气味较重操作需佩戴防毒面具，同时该反应过程的产物成型困难且很难过滤，氨化过程采用了有机酯作为反应缓和剂，同样造成反应成本较高及环境污染，最近唐渝、谢思娟等人发表了丙帕他莫合成方法的改进，他们总结了前面几人的缺点，采用了先进的一锅法和碳酸钾作为缚酸剂，但由于羧基酮的参与反应及少量的KI催化剂的存在使得产物难以分离与完全纯化，后处理较为困难。以上的报道的技术都存在很多的不足，包括溶剂对人体的危害、收率较低、纯度难以控制等，很难大量生产或者纯度难以控制。

发明内容

基于上述需求，本发明提供了一种盐酸丙帕他莫的制备方法。

实现本发明目的的具体技术方案为：

一种盐酸丙帕他莫的制备方法，包括步骤：

1)酰化反应合成4-乙酰氨基苯酚氯乙酸酯：向对乙酰氨基酚的溶液中滴加氯乙酰氯，以碳酸钾为催化剂进行反应；

2)氨化反应合成丙帕他莫：向步骤1)的反应混合物中加入碘化钾，然后滴加二乙胺进行反应；

3)合成盐酸丙帕他莫：把步骤2)的反应混合物分离，取液相的丙帕他莫产物，溶于无水乙醇，加入氯化氢乙醇溶液，并控制反应混合物pH值3～6；

4)提纯：步骤3)反应后的反应混合物固液分离，取固体产物。

其中，所述步骤1)中的酰化反应的温度为-10～27℃，反应时间为1～10h。

优选地，步骤1)反应的温度控制为10～20℃，反应时间1～2h。

其中，步骤1)中对乙酰氨基酚的溶液是对乙酰氨基酚溶于四氢呋喃、二甲基甲酰胺(DMF)、丙酮、乙醇中的一种的溶液，优选为对乙酰氨基酚溶于丙酮的溶液；所述对乙酰氨基酚的质量浓度为7％～12％。

其中，步骤1)中对乙酰氨基酚和氯乙酰氯的重量比为1∶0.8～1.05，

其中，所述步骤2)中滴加二乙胺的速度是0.1～2kg/min。

其中，所述步骤2)中控制反应温度为-10～50℃，优选为10～20℃，滴加完二乙胺之后在同样反应温度下再反应0.3～10h，优选为20～40min。

其中，所述步骤3)中控制反应温度为5～10℃，反应时间为0.8～1.2h；反应混合物pH值为4～5。

其中，所述步骤4)还包括将固体产物在40～50℃下干燥，溶于无水乙醇，用活性炭脱色，脱色后的溶液产生结晶，干燥所得结晶的步骤。

其中，所述活性炭加入的体积为溶液体积的0.5～1％，用活性炭脱色时温度控制为60～80℃，干燥所得结晶的温度为40～50℃。

本发明的有益效果为：

与现有技术相比，本发明通过一锅烩的方法利用酰化与氨化使用同一溶剂，避免了酰化反应后的繁琐的处理步骤及物料流失，提高了产品收率；温度控制上选用了较易控制的室温反应，降低了由于温度过高而带来的副产物多的缺点，同时也使得操作起来更加简单，降低了能源消耗及产品成本；成盐反应阶段采用直接加入盐酸乙醇、控制酸值来确定成盐效果，操作简便易控。