[发明专利]含缬沙坦的固体组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种含缬沙坦的固体组合物及其制备方法。

背景技术

缬沙坦是一种口服有效的特异性强的血管紧张素（AT）Ⅱ受体拮抗剂，它选择性的作用于AT1型受亚型，具有全新的降压机制，无促进缓激肽和P物质生成的作用，因而血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂不像ACE抑制剂那样能引起咳嗽。并且高血压患者服用缬沙坦，在血压下降时不影响心率。该药1996年首先在德国等欧洲国家应用，1998年在我国上市，目前已在世界70多个国家上市。缬沙坦比卡托普利血管紧张素Ⅰ受体拮抗剂治疗高血压更安全，一日只需服用1次。该药具有降压平稳、疗效强、安全性好、副作用低、患者依从性好的诸多优点。在高血压治疗领域，缬沙坦及其复方制剂收到广大医生和患者的欢迎，全球销售额逐年上升。

缬沙坦(valsartan，化学式见式Ⅰ) ，化学名: N-(1-氧戊基)-N-[4- [2-(1H-四唑-5-基) 苯基]苄基]-L-缬氨酸。在缬沙坦API(原料药)的杂质控制方面，本公司申请的中国专利CN101367772对有关物质做出了如下的限定：VLSI-A不超过1.0％；VLSI-B和VLSI-D分别不得超过0.2％和0.1％，其它单个未知杂质不得超过0.1％，总杂质(不包括VLSI-A)不超过0.3％；但是对于缬沙坦的降解杂质并没有相关规定，只是按照ICH的有关规定作为未知杂质进行控制。

 

关于缬沙坦的降解杂质，化学计量学报（Journal of chemical metrology）中的一篇文章“通过高效液相色谱仪确定和验证缬沙坦及其降解物（Determination and Validtion of valsartan and its degration products by isocratic HPLC）报导了缬沙坦的水解杂质F（相对保留时间0.40）和氧化杂质G（相对保留时间0.27）。

 

                    

水解杂质F                              氧化杂质G

而在含缬沙坦的制剂处方加速稳定性（40℃/75%）样品中我们却发现水解杂质H和保留时间在18min（分钟）左右的未知杂质，经研究确定水解杂质H和18min未知杂质的结构式如下：

水解杂质H                                             缬沙坦乙酯           。

   关于水解杂质H的控制，我们已经申请了相关专利。在对缬沙坦乙酯的杂质进行研究之后，我们发现了该杂质的来源，并找到相应的控制方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种含缬沙坦的固体组合物及其制备方法，通过对含缬沙坦的固体组合物中缬沙坦API残留溶剂乙酸乙酯的研究，找到合适的控制范围，并通过稳定性实验考查，检测缬沙坦乙酯的量；为含缬沙坦的固体组合物的稳定性提供质量控制方法。

实现本发明目的的技术方案如下：

一种含缬沙坦的固体组合物，所述固体组合物包括缬沙坦的复方制剂或缬沙坦单方制剂，所述固体组合物中的缬沙坦API残留溶剂乙酸乙酯的质量含量小于0.30%，优选小于0.15%。

一种含缬沙坦的固体组合物的制备方法，所述固体组合物包括缬沙坦的复方制剂或缬沙坦单方制剂，所述制备方法包括控制所述固体组合物中的缬沙坦API残留溶剂乙酸乙酯的质量含量小于0.30%，优选小于0.15%。

进一步的，采用控制固体组合物制备过程中颗粒或混粉等中间体，保证最终固体组合物的水分质量含量小于3.5%。

进一步的，所述固体组合物在6个月加速稳定性条件下，缬沙坦乙酯的质量含量不超过0.2%。

优选的，所述固体组合物是缬沙坦氨氯地平氢氯噻嗪片、缬沙坦氨氯地平片、缬沙坦氢氯噻嗪片、缬沙坦片或缬沙坦胶囊。

本发明有益效果：通过对含缬沙坦的固体组合物中缬沙坦乙酯的研究，确定含缬沙坦固体组物中缬沙坦乙酯的产生过程；明确了缬沙坦API中残留溶剂乙酸乙酯是含缬沙坦的固体组合物中关键质量指标；通过对含缬沙坦的固体组合物中缬沙坦API残留溶剂乙酸乙酯的研究，找到合适的控制范围，并通过稳定性实验考查，检测缬沙坦乙酯的量；为含缬沙坦的固体组合物的稳定性提供质量控制方法。

具体实施方式

以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为本发明的限制