[发明专利]ponatinib 的合成方法

权利要求书

1.一种ponatinib的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：

a）在有机溶剂中，咪唑并[1,2-b]哒嗪与N-卤代丁二酰亚胺反应得到3-卤代咪唑并[1,2-b]哒嗪；

b）在有机溶剂中，结构式如式Ⅱ的中间体（3）反应生成结构如式Ⅲ的中间体（4）；

c）在有机溶剂中，中间体（4）在脱保护剂作用下脱去三甲基硅基得到结构如式Ⅳ的中间体（5）；

d）在有机溶剂中，3-卤代咪唑并[1,2-b]哒嗪和中间体（5）反应得到结构如式Ⅴ的中间体（6）；

e）在有机溶剂中，中间体（6）和4-((4-甲基哌嗪-1-基)亚甲基)-3-三氟甲基苯胺在碱的作用下反应得到ponatinib；

上述R为甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，叔丁基中的一种。

2.根据权利要求1所述的ponatinib的合成方法，其特征在于，所述的步骤a）中的有机溶剂为二氯甲烷，三氯甲烷，四氯化碳，四氢呋喃，二氧六环中的一种；咪唑并[1,2-b]哒嗪和N-卤代丁二酰亚胺的摩尔比为1：1-1.2；卤原子为溴或碘；反应时间为10-30小时。

3.根据权利要求1所述的ponatinib的合成方法，其特征在于，所述的R为甲基。

4.根据权利要求1所述的ponatinib的合成方法，其特征在于，所述的步骤b）中的有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，二甲基亚砜，乙腈，乙酸乙酯中的一种；反应时间为10-30小时。

5.根据权利要求1所述的ponatinib的合成方法，其特征在于，所述的步骤c）中的有机溶剂为甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，四氢呋喃中的一种；脱保护试剂为碳酸钾，碳酸钠，碳酸锂，四丁基氟化铵中的一种；反应温度在20-40℃之间。

6.根据权利要求1所述的ponatinib的合成方法，其特征在于，所述的步骤d）中的有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，二甲基亚砜，乙腈，乙酸乙酯中的一种；反应温度在50-80℃之间；反应时间为10-30小时。

7.根据权利要求1所述的ponatinib的合成方法，其特征在于，所述的步骤e）中的有机溶剂为四氢呋喃，二氧六环，2-甲基四氢呋喃，乙二醇二甲醚中的一种；反应温度在0-30℃之间；反应时间为10-30小时。

8.根据权利要求1-7任一项所述的合成方法，其特征在于，所述的步骤b）中还加入催化剂二三苯基膦二氯化钯，碘化亚铜，三甲基硅乙炔，三乙胺或二异丙基乙基胺中的一种或多种。

9.根据权利要求1-7任一项所述的合成方法，其特征在于，步骤d）中还加入催化剂二三苯基膦二氯化钯，碘化亚铜，三乙胺或二异丙基乙基胺中的一种或多种。

10.根据权利要求1-7任一项所述的合成方法，其特征在于，步骤a)的有机溶剂为三氯甲烷；步骤b)的溶剂为乙酸乙酯；步骤c)的溶剂为甲醇，脱保护试剂为碳酸钾；步骤d)的溶剂为N-甲基吡咯烷酮；步骤e)溶剂为四氢呋喃。