[发明专利]ponatinib 的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于生物制药领域，具体涉及抗慢性粒细胞白血病药物野生型或T315I突变型Bcr-abl融合蛋白抑制剂ponatinib的合成方法。 

背景技术

慢性粒（髓）细胞白血病(chronic myelocytic leukemia，CML)是一种造血干细胞克隆增生性疾病，骨髓以髓系增生，外周血白细胞增多及脾脏肿大为主要特征。 

CML的分子病理学，1960年，Nowell和Hungerfor描述了CML相关的Ph染色体，这是首次发现的与特异人类肿瘤相关的非随机染色体异常。1973年Rowley采用奎宁和姬姆萨染色技术首次证实CML中发现的Ph染色体(22q-异常)是t(9;22)(q34;q11)染色体易位所致。1982年在9q34断裂区克隆出了ABL基因。1983年证实位于q34的基因片段易位到22号染色体上与22q11断裂区一个称为BCR的基因形成BCR-ABL融合基因。 

Ponatinib是一种CML药物野生型或T315I突变型BCR-ABL融合蛋白抑制剂，结构式如式Ⅰ： 

Ponatinib,化学名称3-（咪唑[1,2-b]哒嗪-3-乙炔基）-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺，是阿里亚德（Ariad）公司研发的一种口服野生型或T315I突变型Bcr-abl融合蛋白抑制剂，用于治疗慢性粒细胞白血病（CML），目前处于II期临床实验阶段。 

目前文献报道的Ponatinib的合成方法主要有以下两种： 

1.（JMC,2010,53:4701-19;WO2007075869）合成路线如下： 

该路线以咪唑并[1,2-b]哒嗪为原料与三甲基炔丙基硅烷反应生成3-三甲基硅基乙炔基咪唑并[1,2-b]哒嗪，脱去三甲基硅基得到3-炔基咪唑并[1,2-b]哒嗪。3-碘-4-甲基苯甲酸经酰氯化，与4-((4-甲基哌嗪-1-基)亚甲基)-3-三氟甲基苯胺缩合得到3-碘-4-甲基-N-（4-（（4-甲基哌嗪-1-基）甲基）-2-（三氟甲基）苯基）苯甲酰胺，再与3-炔基咪唑并[1,2-b]哒嗪耦合反应得到ponatinib。 

此路线酰氯化和缩合反应产率较低，二氯亚砜污染严重，且合成路线最后一步使用金属耦合剂，不利于工业化生产和目标化合物的纯化。 

2.（WO2011053938）合成路线如下： 

该路线同样以咪唑并[1,2-b]哒嗪为原料与三甲基炔丙基硅烷反应生成3-三甲基硅基乙炔基咪唑并[1,2-b]哒嗪，脱去三甲基硅基得到3-炔基咪唑并[1,2-b]哒嗪，再与3-碘-4-甲基苯甲酸耦合反应生成3-（咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-乙炔基）-4-甲基苯甲酸，再经酰氯化，缩合得到目标物ponatinib。 

此路线虽然避免了最后一步使用金属耦合剂，但酰氯化、缩合反应产率仍较低，且高污染，不适合工业化生产。 

发明内容

本发明的目的是提供了一种CML治疗药物野生型或T315I突变型BCR-ABL融合蛋白抑制剂ponatinib的新方法，该方法的工艺简单，条件温和，产品纯度高，收率高，成本较低，利于工业化生产。 

实现上述目的的技术方案如下： 

一种合成ponatinib的新方法，包括如下步骤： 

a）在有机溶剂中，咪唑并[1,2-b]哒嗪（1）与N-卤代丁二酰亚胺反应得到中间体3-卤代咪唑并[1,2-b]哒嗪（2）； 

b）在有机溶剂中，结构式如式Ⅱ的中间体（3）反应生成结构如式Ⅲ的中间体（4）； 

c）在有机溶剂中，中间体（4）在脱保护剂作用下脱去三甲基硅基得到结构式为式Ⅳ的中间体（5）； 

d）在有机溶剂中，中间体（2）和中间体（5）反应得到结构式为Ⅴ的中间体（6）； 

e）在有机溶剂中，中间体（6）和4-((4-甲基哌嗪-1-基)亚甲基)-3-三氟甲基苯胺（7）在碱的作用下反应得到ponatinib；上述R为甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，叔丁基中的一种。