[发明专利]帕拉米韦中间体及类似物的制备方法

权利要求书

1.一种帕拉米韦中间体及类似物的制备方法，包括如下步骤：

1）开环拆分：以（±）2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮为起始原料，加氯化氢甲醇溶液进行开环，然后用L-酒石酸拆分，三乙胺中和，沉淀析晶得到（1S,4R）构型的拆分产物L-酒石酸盐，所述氯化氢甲醇溶液中氯化氢的重量百分比浓度为20%～30%；

2）氨基保护：将拆分所得L-酒石酸盐，通过引入二碳酸二叔丁酯、苄氧酰氯或苄氯，在碱性试剂下与L-酒石酸盐中的氨基反应得到叔丁氧羰基、苄氧羰基或苄基保护的氨基保护产物，反应中所用的碱性试剂为水溶性碳酸盐溶液；

3）加成环合并精制：将所得氨基保护产物，以水溶性碳酸盐或者碳酸氢盐为碱性试剂，加热至80～110℃，加入通式（Ⅱ）所示的N-羟基-取代基的丁亚胺酰氯进行加成环合反应，反应完成后，降至20～30℃，向反应溶液中加入氢氧化钠进行水解，再酸化，加入叔丁胺进行精制，得到羧酸的叔丁铵盐；

4）精制后再酯化：用原甲酸三甲酯和氯化氢甲醇酯化，得到具有通式（I）所示的化合物；同时在此反应中，在碱性试剂下对溶液中脱去保护基的结构再次氨基保护，所述碱性试剂为水溶性碳酸盐溶液；

R¹表示C_4~8烷基或烷基取代的芳基，R²表示叔丁氧羰基、苄氧羰基或苄基。

2.根据权利要求1所述的帕拉米韦中间体及类似物的制备方法，其特征在于：所述步骤2）中，水溶性碳酸盐溶液中的碳酸盐与拆分所得L-酒石酸盐的摩尔比为0.5～2.5：1。

3.根据权利要求2所述的帕拉米韦中间体及类似物的制备方法，其特征在于：所述步骤2）中，所述水溶性碳酸盐溶液中的碳酸盐与拆分所得L-酒石酸盐的摩尔比为0.55～1：1。

4.根据权利要求1所述的帕拉米韦中间体及类似物的制备方法，其特征在于：所述步骤2）和4）中，所述水溶性碳酸盐溶液为碳酸钠或碳酸钾的水溶液，步骤2）中所述水溶性碳酸盐溶液的重量百分比浓度为8%～20%，步骤4）中所述水溶性碳酸盐溶液的重量百分比浓度为5%～20%。

5.根据权利要求1所述的帕拉米韦中间体及类似物的制备方法，其特征在于：所述步骤3）中，所述水溶性碳酸盐与N-羟基-取代基的亚胺酰氯的摩尔比为0.55～1：1，所述水溶性碳酸氢盐与N-羟基-取代基的亚胺酰氯的摩尔比为1.1～2：1。

6.根据权利要求5所述的帕拉米韦中间体及类似物的制备方法，其特征在于：所述步骤3）中，所述水溶性碳酸盐或碳酸氢盐为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾。

7.根据权利要求6所述的帕拉米韦中间体及类似物的制备方法，其特征在于：所述水溶性碳酸盐或碳酸氢盐作为碱性试剂的存在形式可以是固态形式、水溶液形式或固体及其水溶液混合形式。

8.根据权利要求7所述的帕拉米韦中间体及类似物的制备方法，其特征在于：所述水溶性碳酸盐或碳酸氢盐以水溶液形式作为碱性试剂，其重量百分比浓度为5%～20%。

9.根据权利要求1~8之一所述的帕拉米韦中间体及类似物的制备方法，其特征在于：所述步骤3）中，氢氧化钠与所得氨基保护产物的摩尔比为1.5~1.8:1。

10.根据权利要求1~8之一所述的帕拉米韦中间体及类似物的制备方法，其特征在于：所述步骤3）中，加成环合的反应温度为80～90℃。