[发明专利]帕拉米韦中间体及类似物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物中间体的合成，具体地指一种帕拉米韦中间体及类似物的制备方法。

背景技术

帕拉米韦（Peramivir，又名RWJ2270201或BCX-1812），是一个新颖的环戊烷类抗流感病毒药物，是继扎那米韦（Zanamivir）和奥司他韦（Oseltamivir）研发成功并于1999年上市之后的又一新型流感病毒神经氨酸酶抑制剂。帕拉米韦能有效抑制各种流感病毒株的复制和传播过程，具有耐受性好、毒性小、不易出现耐药性等优点。

帕拉米韦的合成是以（±）2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮（Ⅲ）为起始原料，经过开环拆分、氨基保护、加成环合等多步合成得到中间体（3aR，4R，6S，6aS）-4-[[1，1-二甲基乙氧基羰基]氨基]-3-（1′-乙基丙基）-3a，5，6，6a-4H-环戊烷并[d]异噁唑-6-羧酸甲酯（Ⅳ）后，再经过氢化开环、乙酰化、脱去BOC保护、加碱水解、甲咪化反应、重结晶等步骤得到。

帕拉米韦的中间体Ⅳ一般采用的制备方法如下：

步骤①：以（±）2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮（Ⅲ）为起始原料，甲醇为反应溶剂，通入定量的氯化氢气体进行开环酯化反应，然后加入L-酒石酸和三乙胺拆分对映异构体，沉淀析晶得到（1S,4R）构型的产物（L-酒石酸盐）；步骤②：拆分得到的L-酒石酸盐，在甲醇溶液中加入二碳酸二叔丁酯和三乙胺保护环外氨基得到叔丁氧羰基保护的产物；步骤③：在甲苯溶剂中加入三乙胺，升温至60～70℃，加入2-乙基-N-羟基丁亚胺酰氯反应6小时以上得到含4个异构体的异噁唑啉衍生物，加碱水解后，再加入叔丁胺分离异构体，然后步骤④加入酸中和叔丁胺盐，并用硫酸二甲酯等试剂进行甲酯化反应，最后得到中间体Ⅳ。

目前在制备中间体Ⅳ的方法中存在以下缺陷：

步骤①开环拆分中，一种方法是向反应溶液体系中通入氯化氢气体反应，另外一种方法是加入氯化氢甲醇溶液反应。前一种通入氯化氢气体的方法，在实际操作过程中不易定量，使得产物的纯度与收率都不稳定；而后一种方法所使用氯化氢甲醇溶液浓度高达40%，制备时需要深度冷却才能达到此浓度，且需要在低温时保存，否则产生大量的烟雾。

步骤②氨基保护中，通常应用三乙胺作为碱性试剂参与反应，其挥发性强，气味难闻，对眼睛皮肤有强烈刺激性，同时产生的三乙胺废液还需要中和后才能排入污水处理装置，增加了污水处理过程。

步骤③因是在有机溶剂介质中进行，为使反应在均相中进行，一般也用有机碱三乙胺参与反应，但是三乙胺与2-乙基-N-羟基丁亚胺酰氯反应产生的三乙胺盐使得反应溶液粘度明显变大，难以搅拌，从而减慢反应速度，甚至反应不完全，增加废液处理量；三乙胺的加入也使得反应温度不能太高，需要延长反应时间，降低了生产效率，同时副产的异构体比例增加，最终得到的中间体Ⅳ纯度不到95%。

步骤④酯化过程中，用到剧毒的硫酸二甲酯为酯化试剂。

采用上述方法进行工业化放大生产时，操作过程烦琐，不易控制，产物收率偏差变大，难以控制在5%以内，中间体Ⅳ纯度也不到95%，同时三乙胺等有机碱的大量使用，加大了废液处理量，增加了整个生产成本。

发明内容

本发明的目的就是要克服现有技术所存在的不足，提供一种帕拉米韦中间体及类似物的制备方法。

本发明帕拉米韦中间体及类似物的制备方法，包括如下步骤：

1）开环拆分：以（±）2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮为起始原料，加氯化氢甲醇溶液进行开环，然后用L-酒石酸拆分，三乙胺中和，沉淀析晶得到（1S,4R）构型的拆分产物L-酒石酸盐，所述氯化氢甲醇溶液中氯化氢的重量百分比浓度为20%～30%；

2）氨基保护：将拆分所得L-酒石酸盐，通过引入二碳酸二叔丁酯、苄氧酰氯或苄氯，在碱性试剂下与L-酒石酸盐中的氨基反应得到叔丁氧羰基、苄氧羰基或苄基保护的氨基保护产物，反应中所用的碱性试剂为水溶性碳酸盐溶液；

3）加成环合并精制：将所得氨基保护产物，以水溶性碳酸盐或者碳酸氢盐为碱性试剂，加热至80～110℃，加入通式（Ⅱ）所示的N-羟基-取代基的丁亚胺酰氯进行加成环合反应，反应完成后，降至20～30℃，向反应溶液中加入氢氧化钠进行水解，再酸化，加入叔丁胺进行精制，得到羧酸的叔丁铵盐；

4）精制后再酯化：用原甲酸三甲酯和盐酸甲醇酯化，得到具有通式（I）所示的化合物；同时在此反应中，在碱性试剂下对溶液中脱去保护基的结构再次氨基保护，所述碱性试剂为水溶性碳酸盐溶液；