[发明专利]一种治疗慢性粒细胞白血病药物的制备方法

权利要求书

1.一种3-[2-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)乙炔基]-4-甲基-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-三氟甲基苯基}苯甲酰胺的制备方法，其特征在于以3-乙炔基-4-甲基-N-[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺和3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪为原料，以双三苯基磷二氯化钯为催化剂，加入膦配体和碳酸铯后，选用DBU或选用碘化亚铜催化，进行炔偶联反应得到。

2.根据权利要求1的3-[2-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)乙炔基]-4-甲基-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-三氟甲基苯基}苯甲酰胺的制备方法，以3-乙炔基-4-甲基-N-[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺和3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪为原料，以双三苯基磷二氯化钯为催化剂，加入膦配体、碳酸铯和DBU，惰性气体保护下，60-100℃封管反应。

3.根据权利要求1的3-[2-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)乙炔基]-4-甲基-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-三氟甲基苯基}苯甲酰胺的制备方法，以3-乙炔基-4-甲基-N-[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺和3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪为原料，以双三苯基磷二氯化钯为催化剂，加入膦配体、碳酸铯和碘化亚铜，惰性气体保护下，60-100℃封管反应。

4.根据权利要求1、2或3的3-[2-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)乙炔基]-4-甲基-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-三氟甲基苯基}苯甲酰胺的制备方法，所述膦配体是三环己基膦，三叔丁基膦或三（呋喃-2-基）膦。

5.根据权利要求2或3的3-[2-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)乙炔基]-4-甲基-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-三氟甲基苯基}苯甲酰胺的制备方法，所述的惰性气体选自氮气，氩气。

6.根据权利要求2或3的3-[2-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)乙炔基]-4-甲基-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-三氟甲基苯基}苯甲酰胺的制备方法，催化剂双三苯基磷二氯化钯的摩尔量为反应底物摩尔量的0.5%-10%，膦配体的摩尔量为催化剂双三苯基磷二氯化钯摩尔量的1.0 -2.2倍，碳酸铯的摩尔量为反应底物摩尔量的1-1.2倍，碘化亚铜的摩尔量为反应底物摩尔量的10%，DBU的摩尔量为反应底物摩尔量的5%-20%。

7.根据权利要求1的3-[2-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)乙炔基]-4-甲基-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-三氟甲基苯基}苯甲酰胺的制备方法，其中3-乙炔基-4-甲基-N-[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺按如下方法制备：3-卤代-4-甲基苯甲酸甲酯与三甲基硅乙炔进行炔偶联反应，然后碱性条件下脱去保护基，与4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯胺进行成酰胺反应，

。

8.根据权利要求7的方法，3-卤代-4-甲基苯甲酸甲酯是3-碘代-4-甲基苯甲酸甲酯，3-溴代-4-甲基苯甲酸甲酯，优选3-碘代-4-甲基苯甲酸甲酯。

9.根据权利要求7的方法，所述的碱性条件是加了碱水溶液的醇溶液，碱水溶液选自NaOH水溶液，KOH水溶液，LiOH水溶液，醇溶液选自甲醇溶液、乙醇溶液、异丙醇溶液或它们的混合物。

10.根据权利要求7的方法，4-甲基-3-碘苯甲酸甲酯，三甲基硅乙炔，双三苯基磷二氯化钯、碘化亚铜和三乙胺在氩气保护下，50-80℃反应得到4-甲基-3-三甲基硅基乙炔基苯甲酸甲酯，然后将其溶于加了NaOH水溶液的甲醇溶液中，室温~40℃反应，稀酸调节pH至2左右，得到3-乙炔基-4甲基苯甲酸；将3-乙炔基-4-甲基苯甲酸冰浴下，二氯甲烷中与氯化亚砜反应制得酰氯；再将所得酰氯在四氢呋喃溶液中与4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基) -3-三氟甲基苯胺0℃-室温下反应。