[发明专利]亚甲基缩氨基硫脲基取代苯氧羧酸衍生物，其制备方法及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及化妆品、食品、药物化学领域，具体涉及亚甲基缩氨基硫脲基取代苯氧羧酸衍生物，其制备方法及其作为酪氨酸酶抑制剂的应用。 

技术背景

酪氨酸酶（EC 1.14.18.1，Tyrosinase）又称酚氧化酶、多酚氧化酶、儿茶酚氧化酶， 

是结构复杂的多亚基的含铜氧化还原酶，广泛存在于微生物、动植物及人体中。酪氨酸酶具有独特的双重催化功能，是生物体内黑色素合成的关键酶，与人的衰老、人体的色素沉着性疾病有密切关联。因此，酪氨酸酶抑制剂可以用来治疗目前常见的黑色素沉着皮肤病如雀斑、黄褐斑、老年斑，目前，市场上使用的美白化妆品中添加的增白剂均是酪氨酸酶抑制剂，如熊果苷、维生素C衍生物以及一些天然产物提取物等。酪氨酸酶是果蔬中导致褐变的主要酶类，一些酪氨酸酶抑制剂已经应用于果蔬和其它食品的保鲜，如4-己基间苯二酚用于虾的保鲜。酪氨酸酶的高度表达导致大量的黑色素沉着，最近的研究表明，大量黑色素沉着与恶性黑色素瘤的发病有着密切关联，酪氨酸酶抑制剂有可能应用于恶性黑色素瘤的治疗。酪氨酸酶的活性水平过高和与帕金森综合症及其它神经退行性疾病的发展有关联，因此，酪氨酸酶抑制剂可能应用于治疗帕金森综合症和其它神经退行性疾病。昆虫表皮的酪氨酸酶可以催化产生黑色素，用于保护昆虫免受紫外线的辐射，酪氨酸酶也与昆虫蜕皮过程中的鞣化作用有 关，所以，酪氨酸酶是昆虫赖于生存的一种关键酶，因此，酪氨酸酶抑制剂将在新型生物杀虫剂方面有良好的应用前景。 

目前市面常用的酪氨酸酶抑制剂的种类十分有限，主要包括熊果苷，曲酸、维生素C及其衍生物等，熊果苷安全性好，但其抑制活性低，价格高昂，维生素C价格低，安全性好，也存在活性太差而得不到大量使用，而曲酸活性较好，但由于有致癌作用而逐渐停止使用。鉴于酪氨酸酶抑制剂的广泛应用和良好的潜在应用前景，开发高效低毒的酪氨酸酶抑制剂已成为重要的研究方向。 

酪氨酸酶抑制剂的活性测试方法见V.J.Hearing,Methods in Enzymology，vol.142,Academic Press,New York,1987,p 154. 

发明内容：

本发明的目的是提供一类新的对酪氨酸酶具有高抑制活性的亚甲基缩氨基硫脲基取代苯氧羧酸衍生物，其制备方法及其作为酪氨酸酶抑制剂的应用。 

本发明还提供了包括上述亚甲基缩氨基硫脲基取代苯氧羧酸衍生物成分的药物组合物。 

本发明是通过以下技术方案予以实现的： 

式I所示的亚甲基缩氨基硫脲基取代苯氧羧酸衍生物： 

其中，R₁选自氢或一个羟基或多个羟基或1-6个碳的烷氧基； 

n=1-6时,R₂选自氢; 

或n=0或n=3-6时，R₂选自1-6个碳的直链烷基。 

本发明亚甲基缩氨基硫脲基取代苯氧羧酸衍生物，包括其羧酸酯及其羧酸化合物，结构优选为式A、式B或式C： 

本发明亚甲基缩氨基硫脲基取代苯氧羧酸衍生物的具体结构说明如表1-3所示： 

表1.式A所示的亚甲基缩氨基硫脲基取代苯氧羧酸衍生物具体结构 

表2式B所示亚甲基缩氨基硫脲基取代苯氧羧酸衍生物具体结构 

表3式C所示亚甲基缩氨基硫脲基取代苯氧羧酸衍生物具体结构 

本发明化合物较优选为如下化合物：化合物7~9,化合物13、化合物15、化合物18～24和化合物26，它们的结构式如下： 

式I所示亚甲基缩氨基硫脲基取代苯氧羧酸衍生物合成路线如下： 

所述步骤a中与Br(CH₂)nCOOR₂和K₂CO₃的物质的量的比为1:1.5:2，反应温度为回流条件，溶剂为干燥无水丙酮；所述步骤b中氨基硫脲与的物质的量的比值为1:1，反应温度为回流条件，溶剂为干燥无水甲醇；所述步骤c中氢氧化钠的质量分数为15%，反应温度为室温，所述氢氧化钠与步骤b产物的物质的量比为60:1，盐酸的浓度为1N，调节溶液PH为2-3。