[发明专利]6-（4-氯苯基）-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯的结晶形态

说明书

技术领域

本发明涉及一种6-（4-氯苯基）-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯的结晶形态，其制备方法，以及包含所述结晶形态作为活性成分的药物组合物，和其在制备用于治疗风湿关节炎的药物中的用途。

背景技术

风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种致残性较强的系统性自身免疫性疾病，如不积极有效的治疗，一般在1至2年内将发生关节侵蚀性病变。目前，RA的治疗主要为两大类药物，非甾体类抗炎镇痛药（NSAIDs）和改变病程抗风湿药（DMARDs）。NSAIDs主要作用是减轻RA患者的关节疼痛、肿胀及改善关节功能，但其对胃肠道的严重不良反应限制了它的使用。

为克服上述缺陷，天津药物研究院研发了6-（4-氯苯基）-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯，它具有较强的解热、镇痛和抗关节炎活性，且可释放一氧化氮（NO）保护胃肠道粘膜，这不仅降低或消除了非甾体抗炎药（NSAIDs）不良反应，而且具有心肌保护作用，可修复心肌再灌注损伤。

6-（4-氯苯基）-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯的药理学研究试验结果表明，在4个抗炎模型中，具有显著抗炎活性（ED300.008mmol/kg）。在小鼠口服该品5000mg/kg、比格狗口服该品1000mg/kg的急毒试验中，未见毒性反应。大鼠连续口服30天该品500mg/kg，比格狗连续口服20天该品100mg/kg，未见与药物相关的毒性反应。给予该品120mg/kg致畸敏感期试验，未发现胚胎发育毒性。在体内环境中，该品给药1小时后血清、胃粘膜NO量显著增加，3小时后NO量继续增加。通过药理、药代动力学以及急、长毒性等初步试验研究，证明该化合物具有药物活性。

6-（4-氯苯基）-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯，英文名Licopyrinobuter，通用名暂定为利可瑞特(简称ML－4000)，其化学结构式为：

在申请号为CN200610013211.4的发明专利申请公开说明书中披露了该化合物的化学结构、制备方法和用途。

发明人意外的发现，所述6-（4-氯苯基）-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯具有多种结晶形态，因此发明人希望以此寻求具有优良理化性质的、以及具有大规模合成或配制治疗用制剂所需性能的结晶形态，同时为目前的风湿关节炎药物提供更多的原料选择。

发明内容

针对现有技术中所需解决的问题，本发明的目的在于提供一种6-（4-氯苯基）-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯的结晶形态，其制备方法，以及含有其的药物组合物和应用。

基于此，本发明提供了一种6-（4-氯苯基）-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯的结晶形态，其中，所述结晶形态使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射光谱在30.68±0.2、24.56±0.2、26.00±0.2、25.64±0.2、25.16±0.2、24.54±0.2、23.64±0.2、22.54±0.2、21.32±0.2、20.90±0.2、20.62±0.2、19.74±0.2、18.66±0.2、16.64±0.2、13.12±0.2、11.72±0.2、9.24±0.2、8.26±0.2和5.82±0.2处具有特征峰。作为优选，所述结晶形态以10℃/分钟的速度升温，其DSC吸热转变可以为102~107℃。作为更优选，所述结晶形态的熔点可以为102~107℃。

根据本发明的结晶形态，其中，所述结晶形态使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射光谱可以如图1所示。作为优选，所述结晶形态使用KBr压片法测得的红外吸收光谱在3432cm^-1、2957cm^-1、1727cm^-1、1620cm^-1、1280cm^-1、1255cm^-1、1098cm^-1、1026cm^-1和870cm^-1处具有特征性谱带。作为更优选，所述结晶形态使用KBr压片法测得的红外吸收光谱可以如图3所示。