[发明专利]一种伊班膦酸钠的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物合成工艺，特别是涉及一种涉及伊班膦酸钠的合成工艺，属于药物合成工艺技术领域。

发明背景

伊班膦酸钠，化学名为[1-羟基-3-(N-甲基-N-正戊胺基)亚丙基]双膦酸单钠盐一水合物，英文名：Sodium Ibandronate；[1-hydroxy-3-(N-methyl-N-pentylaino)propylidene]bisphosphonic acidmonosodium salt，CAS号：138926-19-9，分子式：C₉H₂₂NNaO₇P₂·H₂O。

双膦酸盐类药物是近三十年来发展起来的新一代药物，用于治疗和预防恶性肿瘤骨转移、骨质酥松症、骨更新代谢异常加快等，应用前景十分广阔。

伊班膦酸钠系最新一代即第三代双膦酸盐类药物，由瑞士罗氏公司开发，于1996年在德国首次上市，商品名为Bondronat，主要用于治疗恶性肿瘤所致高钙血症及多发性骨髓瘤和实体瘤的骨转移，并可预防和治疗骨质酥松症。与其他双膦酸盐类药物相比，伊班膦酸钠具有高效、低毒，使用方便，适应症广等优点，尤其是其肾毒性在膦酸盐类药物里最小，对肾脏安全性最高，在临床应用上具有更强的优势。

关于伊班膦酸钠的制备，国内外公开了多条合成工艺路线，其中主要是通过3-(N-甲基-N-正戊胺基)丙酸盐酸盐、亚磷酸、三氯化磷加入适当的溶剂进行缩合反应，再加入水进行水解反应，最后用碱液调节pH得到伊班膦酸钠。

US2006009489报道了上述反应使用的溶剂，以优选碳酸二乙酯作为反应溶剂。US20100228052公开了上述反应使用的溶剂，包括甲苯、氯苯、四氢呋喃等溶剂，以优选甲苯作为反应溶剂。

通过实验我们发现：使用上述溶剂进行反应有共同的缺点，产物不能均匀分散在反应体系中，生成物呈现油块状，粘附于搅拌棒和瓶壁上，不仅使反应难于进行，还使搅拌随着反应的进行越来越困难，同时对反应的中间控制也增加了难度，不利于工业化生产。同时上述反应所使用的溶剂例如氯苯，碳酸二乙酯均毒性较大，刺激性较强，给安全生产也带来一定难度。

EP0402152A2也公开了上述反应的溶剂，包括苯磺酸、甲磺酸等。以优选甲磺酸作为反应溶剂。通过实验我们发现，虽然甲烷磺酸作为溶剂能够较好的解决搅拌困难的问题，但是反应存在较大的安全隐患。

发明内容

本发明的目的是提供一种伊班膦酸钠的制备方法，以3-(N-甲基-N-正戊胺基)丙酸盐酸盐为起始原料一步合成，具有工艺简单，收率好的特点。

本发明的目的通过以下方式实现：

本发明给出的这种伊班膦酸钠的制备方法，由下述步骤组成：

在加热回流装置中，分别加入3-(N-甲基-N-正戊胺基)丙酸盐酸盐、亚磷酸、惰性溶剂，开动搅拌，在15-25℃条件下滴加三氯化磷，滴加时连接尾气吸收装置以吸收产生的氯化氢气体，三氯化磷滴加完毕后将反应液升温至60-70℃，保温反应2-6小时，可观察到反应液中无粘性块状物出现，降至30-40℃，滴加纯化水，在80-100℃水解2-6小时，降至20-30℃，用50％氢氧化钠调至pH4.0-4.5，加入乙醇析晶，抽滤得到伊班膦酸钠粗品，经过丙酮和水的混合溶剂重结晶，得到伊班膦酸钠。其反应方程式为：

为更好的实现本发明的目的，所述惰性溶剂为碳酸丙二醇酯，所述碳酸丙二醇酯与3-(N-甲基-N-正戊胺基)丙酸盐酸盐的质量比为：5∶1～10∶1。

为更好的实现本发明的目的，所述亚磷酸与3-(N-甲基-N-正戊胺基)丙酸盐酸盐摩尔为2.0∶1～2.5∶1。

为更好的实现本发明的目的，所述三氯化磷与3-(N-甲基-N-正戊胺基)丙酸盐酸盐摩尔为3.4∶1～6.4∶1。

为更好的实现本发明的目的，优选的反应温度在60～70℃，反应时间3～4小时。

为更好的实现本发明的目的，所述水解温度在80-100℃，纯化水与3-(N-甲基-N-正戊胺基)丙酸盐酸盐的质量比为5∶1～10∶1，水解时间3～4小时。

为更好的实现本发明的目的，所述乙醇与3-(N-甲基-N-正戊胺基)丙酸盐酸盐的质量比为16∶1～20∶1。

为更好的实现本发明的目的，所述重结晶溶剂丙酮和水混合溶剂与伊班膦酸钠粗品的体积质量比为12∶1～24∶1。

为更好的实现本发明的目的，所述重结晶溶剂丙酮和水的体积比为2∶1～3∶1。