[发明专利]含氟吡啶类化合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及的是一种医药中间体制备技术领域的方法，具体是一种含氟吡啶类化合物的制备方法。

背景技术

吡啶衍生物是一类重要的医药中间体，可作为甾族化合物、磺胺类、抗阻胺类及螺环酰胺类等药物的合成原料。含氟吡啶类化合物，是一种重要的吡啶衍生物，在有机合成及药物中间体合成应用中相当广泛。由于氟原子和氢原子的原子半径相当接近，所以当分子中的氢原子被氟原子取代后，并不会引起该分子立体构型的显著变化。但是由于氟原子具有很强的吸电子能力，往往会使原来分子的电子性质发生很大的变化，从而使含氟吡啶具有良好的稳定性和大的介电各向异性，因此近年来含氟吡啶类化合物在医药尤其是合成抗癌药物和治疗心脑血管疾病药物都有非常重要的作用。

经过对现有技术的检索发现，中国专利文献号公开号CN101798282A，公开日2010-08-11，记载了一种“多取代的含氟吡啶”，该技术是在有机溶剂中，炔基亚胺和苄胺在碱的存在下，60～100℃下反应1～30小时得到。使用氟烷基炔基亚胺和甲胺通过一个串联反应来合成各种多取代3-氢，3-氟，3-三氟甲基吡啶衍生物。吡啶环上的取代基可以从最开始的原料制备阶段一步步引入。但该技术产率较低且反应时间长，方法只能针对于特定含氟吡啶，无法用于大规模量产。

张林龙在《有机氟工业》中发表了《含氟吡啶及其衍生物》(1995年第2期)，通过氯化得到中间体后进一步氟化得到含氟吡啶。但该技术耗能大且生产工艺过程涉及污染严重，只适用于简单含氟吡啶的合成。

刘西在于2008年6月26日发表了《Blaz-Schiemann法制备氟代甲苯》，其中记载了使用间甲苯胺为原料，经Blaz-Schiemann法以间甲苯胺为原料，投入摩尔比为1∶2.5的盐酸量，亚硝酸钠投量为间氟甲苯的1.01倍，反应温度控制在-5～5℃，在该反应中氟硼化试剂用氟硼酸钠。在此条件下反应，得到间甲苯氟硼酸重氮盐粗产率(以问甲苯胺计)为92.1％。尝试了不同的试剂作为分解溶剂后，选择氯仿为重氮盐的分解溶剂，并探索出氯仿投量为重氮盐的3倍，得到间氟甲苯粗产率为78.3％，总产率达到72.1％(以间甲苯胺计)，纯度99％以上。但该技术应用对象较单一，只适用于间氟甲苯等不含氮的含氟化合物，无法用于大规模量产。

发明内容

本发明针对现有技术存在的上述不足，提出一种含氟吡啶类化合物的制备方法，克服了大多数氟化过程反应条件苛刻、副反应多的缺点，合成工艺设计科学，执行路线简洁可靠，适合工业化。本发明所涉及的五个化合物，其工艺路线设计新颖且反应多在常温下进行，因此反应耗能较低；反应各步骤通过优化溶剂选择和条件控制，收率较传统反应路线较高，非常适用于大规模量产。

本发明是通过以下技术方案实现的，本发明通过改进的Blaz-Schiemann方式将含氨基吡啶类化合物经溴化处理和氟化处理，或将含硝基吡啶类化合物经溴化处理、脱硝基处理和氟化处理制成含氟吡啶类化合物。

所述的含氨基吡啶类化合物包括：3-氨基-6-甲基吡啶、2-氨基-6-甲基吡啶和2-氨基-4-甲基吡啶。

所述的含硝基吡啶类化合物包括：2-溴-6-甲基-5-硝基吡啶和2-溴-4-甲基-3-硝基吡啶。

所述的脱硝基处理是指：在氢气加压环境下以雷尼镍作为催化剂反应使得硝基被氨基替换；所述的催化剂反应优选反应时间为5小时，进一步优选反应后将过滤产物采用乙酸乙酯/石油醚体系重结晶。

所述的氢气加压环境是指：将原料溶于有机溶剂后，在常温条件下加入40Psi的氢气压力。

所述的含氟吡啶类化合物包括：2-溴-3-氟-6-甲基吡啶、2-溴-5-氟-6-甲基吡啶、5-溴-2-氟-6-甲基吡啶、5-溴-2-氟-4-甲基吡啶和2-溴-3-氟-4-甲基吡啶。

所述的溴化处理是指：采用溴化钠和溴酸钠混合溶液在氧化环境下进行反应或采用三溴氧磷在加热环境下进行反应后经中和萃取实现。

所述的溴化钠和溴酸钠混合溶液是指：含有溴化钠和溴酸钠的混合水溶液。

所述的氧化环境是指：滴加浓硫酸的水溶液并保持于常温下反应3小时，其中的浓硫酸是指无水硫酸。

所述的加热环境是指：110℃～130℃环境下持续反应3小时。

所述的中和是指采用饱和碳酸氢钠溶液进行中和

所述的萃取是指采用乙酸乙酯萃取反应液进行萃取后将有机相用无水硫酸钠干燥、过滤和旋干。

所述的溴化处理优选采用乙酸乙酯/石油醚体系重结晶。