[发明专利]氟苄基取代哌嗪类化合物及其制备和医药用途

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体而言，本发明涉及一个具有抗真菌活性的氟苄基取代哌嗪类化合物及其制备方法、含有该化合物的药物组合物及其在制备抗真菌感染药物中的用途。

背景技术

随着医学科学的发展，各种新药物和新技术如广谱抗生素、激素、各种导管插管技术、化疗、移植等医疗手段的广泛使用，以及HIV感染和肿瘤，造成人类免疫系统被逐渐破坏的病例逐年增多，从而导致深部真菌病的发病率愈来愈高；而另一方面，随着人类滥用抗生素和临床抗真菌药物的广泛使用，导致传统抗生素不能有效对抗某些严重真菌感染和细菌感染、真菌的耐药现象日益严重。传统抗生素的作用已经遭遇显著瓶颈，大多数细菌、真菌对常见的抗生素产生了显著的抗药性；艾滋病患者、重症患者、烧伤患者等并发真菌性感染更使病患危在旦夕。因此，寻找广谱、高效、低毒的抗真菌新药已成为药物研究的热点；对耐药菌/顽固性真菌的研究迫在眉睫。

真菌感染引起的疾病大体上可以分为以下四类：侵袭性真菌病与全身性真菌病（如曲霉病和念珠菌病等）、粘膜型真菌病（如“鹅口疮”等）、浅表型皮肤真菌病（如“香港脚”或“头皮癣”、“灰指甲”等）和过敏型真菌病（如哮喘与慢性炎症等）。在以上四类真菌病中，以第一类对人类危害最大，而后三类真菌病相应较轻一些。据来自国外的临床统计资料，在死于感染性疾病的人群中，有4%是死于全身性曲霉菌类真菌感染，大约2%的人死于全身性念珠菌感染。临床统计资料表明，病人一旦患上全身性曲霉病，其死亡率高达85%，如患血液性念珠菌病则其死亡率可达40%。利用现有抗真菌药物治疗全身性真菌病或血液感染型真菌病的效果至今仍无法令人满意。因此，药学界正在寻找可以抑制全身性感染的新型药物。

目前，国内外已开发上市的抗真菌药物主要有四大类，即多烯类（如两性霉素B）、三唑类（如氟康唑、咪康唑、益康唑、依曲康唑和酮康唑等）、烷基胺类（如特比萘芬）和新开发上市的棘白菌素（echinocandins）类（如卡帕芬净和米卡民等）。前三大类抗真菌药均为20世纪开发上市的老药，而棘白霉素类则是21世纪初开发上市的新药。但在上述药物中，只有少数几种能用于治疗全身性真菌感染症。三唑类抗真菌药物无论第一代还是第二代均对有丝真菌引起的全身性感染疗效不佳，而棘白霉素类抗真菌新药则对这类疾病有效。目前棘白霉素面临的最大问题是：尚无口服剂型，只限于注射（且仅限于医院使用），故病人使用颇为不便。其次，虽然棘白霉素对常见念珠菌病等真菌性感染疗效不错，但其价格昂贵，故而限制了它们在发达国家以外市场的销售量。如据报道，在我国市场上，每支卡帕芬净注射剂（剂量为50毫克）的零售价为3148元，而日本产的米卡民价格稍低一些，但每支（剂量50毫克）也要650元。我国医院临床目前最常用的全身性抗真菌药物仍为大扶康和特比萘芬。

老品种的康唑类如氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑等通过抑制真菌麦角甾醇生物合成中的羊毛甾醇14去甲基化酶而起效，此类老牌唑类抗真菌药物抗菌谱较窄而耐压性与日俱增。新品虽抗菌谱扩大但是代谢性质和理化特性不佳，水溶性低、生物利用度差；患者需要高脂饮食以利药物吸收，或服用高价的特种制剂形式方可起效；为增加水溶性而添加的环糊精等也给肾功能不全者带来较大威胁。

综上所述，尽快寻找新型结构的，异于以往药物的抗真菌先导化合物，是今后数十年药物工作者们需要抓紧研制的当务之急。为了探索这个领域，本发明人根据大量的文献调查，结合巨量的构效关系模型结合3D-SAR计算工作（Tripos数据库软件），设计出一类氟苄基取代哌嗪类化合物，以期发现能有效抑制真菌生长的先导化合物，从而将其进一步开发成具有能抑制真菌生长甚或杀灭真菌的创新性药物。由此我们合成制备出设计的该类化合物，并测试了其对多种真菌菌株的生长抑制作用。结果发现，氟苄基取代哌嗪类化合物2-(4-(4-氟苄基)-哌嗪-1-基)-乙胺具有显著的抗真菌活性，由此完成本发明。

发明内容

本发明的目的是提供一种具有下列结构的氟苄基取代哌嗪类化合物，其化学名为：2-(4-(4-氟苄基)-哌嗪-1-基)-乙胺。

本发明还提供了氟苄基取代哌嗪类化合物的制备方法，其特征是：

其中，X是指卤素；无水溶剂是指无水乙腈。

氟苄基卤素（氟苄基碘、氟苄基溴或氟苄基氯）与1-氨基乙基哌嗪在碳酸盐（碳酸钾或碳酸钠或碳酸锂等）催化下在无水溶剂中反应而得。

本发明的又一个目的是提供氟苄基取代哌嗪类化合物及其可药用的盐在制备预防和治疗抗真菌的药物中的应用。主要在制备预防和治疗念珠菌感染疾病的药物中的应用。