[发明专利]一种埃博霉素B和D关键中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物技术领域，具体涉及制备埃博霉素B和D的关键中间体{化学名：(S，E)-3-(取代硅烷氧基)-4-甲基-5-(2-甲基噻唑-4-基)戊-4-烯醛}的化合物的制备方法。

背景技术

埃博霉素(epothilone)是一类大环内酯类化合物，由德国国家生物技术中心(GBF)的G.H&ourml；flee等人于1993年首次报道。埃博霉素D是埃博霉素B的前体，而埃博霉素B的半合成类似物伊沙匹隆(Ixabepilone)已经在2007年10月16号被美国FDA批准用于治疗女性乳腺癌。

目前发酵法为埃博霉素B的主要来源，然而埃博霉素B又是半合成伊沙匹隆的必不可少的原料。本发明为化学合成埃博霉素B的噻唑环片段中间体提供了简单高效的方法，为大量化学合成埃博霉素B和伊沙匹隆奠定了基础。

发明内容

本发明提供了一种埃博霉素B和D关键中间体(S，E)-3-(取代硅氧基)-4-甲基-5-(2-甲基噻唑-4-基)戊-4-烯醛I的制备方法。其特征在于该方法包括以下步骤：

步骤a、化合物II与化合物III在路易斯酸作用下，在一定的溶剂中，一定的反应温度下，制备得化合物IV

步骤b、化合物IV与反应试剂在一定的溶剂中，一定的反应温度下制备得化合物V

5步骤c、化合物V用还原剂在一定溶剂，一定反应温度下反应得关键中间体醛I

以上所述步骤，其中步骤a中所述路易斯酸为：三氟化硼、三乙基硼、二丁基三氟甲磺酯硼、四氯化钛、二异丙氧基二氯化钛。

以上所述步骤，其中步骤a中所述溶剂为卤代烃或醚类或卤代烃与醚类的混合物。优选为：四氢呋喃、乙二醇二甲醚、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃与二氯甲烷的混合溶剂、四氢呋喃与1，2-二氯乙烷的混合溶剂、乙二醇二甲醚与二氯甲烷的混合溶剂、乙二醇二甲醚与1，2-二氯乙烷的混合溶剂。

以上所述步骤，其中步骤a中所述温度为-80℃～30℃。

以上所述步骤，其中步骤b中所述反应试剂为叔丁基二苯基硅烷基三氟甲磺酸酯、叔丁基二甲基硅烷基三氟甲磺酸酯、三甲基硅烷基三氟甲磺酸酯、三异丙基硅基甲磺酸酯、三乙基硅基甲磺酸酯中任意一种。

以上所述步骤，其中步骤b中采用的溶剂为卤代烃或醚类或卤代烃与醚类的混合物。优选为：四氢呋喃、乙二醇二甲醚、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃与二氯甲烷的混合溶剂、四氢呋喃与1，2-二氯乙烷的混合溶剂、乙二醇二甲醚与二氯甲烷的混合溶剂、乙二醇二甲醚与1，2-二氯乙烷的混合溶剂。

以上所述步骤，其中步骤b中所述反应温度为-60℃～20℃。

以上所述步骤，其中步骤c中所述的还原剂优选为二异丁基氢化铝。

以上所述步骤，其中步骤c中所述溶剂为卤代烃或醚类或卤代烃与醚类的混合物。优选为：四氢呋喃、乙二醇二甲醚、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃与二氯甲烷的混合溶剂、四氢呋喃与1，2-二氯乙烷的混合溶剂、乙二醇二甲醚与二氯甲烷的混合溶剂、乙二醇二甲醚与1，2-二氯乙烷的混合溶剂。

以上所述步骤，步骤c中所述的反应温度为-80℃～0℃。

有益效果

本发明提供的制备方法的优点是：(1)运用aldol反应合成中间体IV；(2)III中所用手性辅基很大程度上提高了aldol不对称加成反应的选择性；(3)本发明方法与现有方法中使用烯丙基金属化合物在手性催化剂的作用下与II进行不对称加成后，再经过保护、氧化等步骤相比，避免使用昂贵的手性催化剂、有毒有害金属催化剂等，本方法收率高、操作简便、易于工业化生产。

具体实施方式

为了理解本发明，下面以实施例进一步说明本发明，但不限制本发明。

1.化合物IV的制备

在具有磁力搅拌子，氮气球三通，温度计和500mL恒压滴液漏斗的5L四口瓶中加入化合物II(60g)，以二氯甲烷(900mL)溶解，置换氮气3次，降温至-75℃，向其中滴加四氯化钛的二氯甲烷溶液(1M，439mL)。体系在-75℃搅拌0.5小时后，向其中滴加IIIc的二氯甲烷溶液(0.5N)，滴加完毕后在-5℃搅拌5小时。反应以饱和碳酸氢钠水溶液(四氯化钛的4.2当量)淬灭，加水(1L)，分液，水相以二氯甲烷(1.5L)萃取。合并的有机相以无水硫酸钠干燥，旋干。粗品用乙酸乙酯打浆，过滤。滤饼脱溶，得到产品化合物IV(白色固体，131g)。