[发明专利]吉非替尼中间体

权利要求书

1.化合物（I）,结构如下式所示：

X=Br或Cl；R为12个碳以下饱和烃基。

2.如权利要求1所述的化合物（I），其特征是：

X=Br或Cl；R为6个碳以下饱和烃基。

3.如权利要求1所述的化合物（I），其特征是：

X=Br或Cl；R为3个碳以下饱和烃基。

4.一种如权利要求1至3所述的化合物（I）的制备方法，其特征是：

X=Br或Cl；R为12个碳以下饱和烃基；R1=Br、Cl或I;

步骤1：

当X=Br时，由化合物1制备化合物2，方法有两种：

方法1：化合物1与溴素在非质子有机溶剂中-10~10℃下反应；

方法2：化合物1与NBS在非质子有机溶剂中在自由基引发剂存在下20~60℃下反应；

当X=Cl时：

化合物1与NCS在非质子有机溶剂中在自由基引发剂存在下10~40℃下反应。

5.一种如权利要求4所述的化合物（I）的制备方法，其特征是：

步骤1：

当X=Br时，由化合物1制备化合物2，方法有两种：

方法1：化合物1与溴素在非质子有机溶剂中-5~5℃下反应得到化合物2；

方法2：化合物1与NBS在非质子有机溶剂中在自由基引发剂存在下30~40℃下反应；

当X=Cl时：

化合物1与NCS在非质子有机溶剂中在自由基引发剂存在下20~30℃下反应；

上述非质子有机溶剂选自四氯化碳、乙腈、三氯甲烷、CH₂Cl₂、CH₃CH₂Cl₂、ClCH₂CH₂Cl，自由基引发剂选自偶氮二异庚腈或偶氮二异丁腈；

通过步骤1得到的化合物2利用乙酸乙酯/正己烷（1/1~1/7，体积比）混合溶剂进行重结晶；

步骤2：弱碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、三乙胺、吡啶；反应温度优选85℃；反应溶剂选自DMF、DMSO和THF。

6.一种利用如权利要求1至3所述的化合物（I）制备吉非替尼中间体(II)的制备方法，其特征是反应路线如下：

化合物I与甲脒酸式盐在非质子有机溶剂中，在碱性无机盐和Cu⁺存在下，在60~90℃下反应，得到中间体II。

7.如权利要求6所述的一种利用如权利要求1至3所述的化合物（I）制备吉非替尼中间体(II)的制备方法，其特征是:碱性无机盐选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、磷酸氢二钾。

8.如权利要求6所述的一种利用如权利要求1至3所述的化合物（I）制备吉非替尼中间体(II)的制备方法，其特征是: 非质子有机溶剂选自四氯化碳、三氯甲烷、CH₂Cl₂、CH₃CH₂Cl₂、ClCH₂CH₂Cl、DMF、DMSO、THF。

9.如权利要求6所述的一种利用如权利要求1至3所述的化合物（I）制备吉非替尼中间体(II)的制备方法，其特征是: 一价铜盐选自氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜。

10.如权利要求7所述的一种利用如权利要求1至3所述的化合物（I）制备吉非替尼中间体5的制备方法，其特征是:碱性无机盐优选磷酸氢二钾、磷酸钾，有机溶剂优选DMF和DMSO，反应温度优选80℃。