[发明专利]一种用高效液相色谱法分离依折麦布中间体光学异构体的方法

说明书

技术领域：

本发明公开了一种HPLC方法，尤其是一种依折麦布中间体光学异构体的分析方法。

背景技术：

依折麦布是治疗原发性高胆固醇血症的药物，作为饮食控制以为的辅助治疗，可单独或与HMG-CoA还原酶抑制剂联合应用于治疗原发性高胆固醇血症，可降低总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白。依折麦布中间体的化学名为1-(4-氟苯基)-3-((3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基)-4-(4-(苄氧基)苯基)-2-氮杂环丁酮[4-(4-(benzyloxy)phenyl)-1-(4-fluorophenyl)-3-((S)-3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl)azetidin-2-one]，分子量为C₃₁H₂₇F₂NO₃。其化学结构式及消旋体的结构如图所示：

对于依折麦布中间体的光学异构体杂质，在定向合成目标终产品依折麦布的过程中，需要对其光学异构体的含量进行质量控制，以确保终产品的质量。实现对其中间体及其光学异构体的质控，在依折麦布的质量控制方面具有现实意义。

发明内容：

本发明的目的在于提供一种分析分离依折麦布中间体及其光学异构体的高效液相方法，从而保证依折麦布中间体的纯度，实现其终产品原料药的质量控制。

本方法所述的用高效液相色谱法分析依折麦布中间体的纯度以及分离光学异构体的方法，是采用以直链淀粉-三(3，5-二甲苯基氨基甲酸酯)为填料的手性色谱柱，以正己烷-低级醇溶液为流动相，低级醇是指C1～C6的单元醇或多元醇，其中低级醇溶液中包含甲酸、乙酸和三氟乙酸中的一种有机酸，其浓度(V/V)为0.05～0.5％。

本发明采用的手性色谱柱为CHIRALCELAD或CHIRALCELAD-H。

本发明采用的低及醇溶液选自甲醇、无水乙醇、丙醇、异丙醇，最优选异丙醇。

本发明的方法，正己烷与低级醇体系的体积比为80∶20～20∶80，优选比例为70∶30～50∶50。

上述所说的低级醇溶液中包含的有机酸优选为三氟乙酸，其浓度为0.1％。

本发明所述的分析分离方法，可按照以下方法实现：

(1)取依折麦布中间体的消旋体适量，用无水乙醇溶解样品，配制成含依折麦布中间体约0.5mg/mL的样品溶液。

(2)设置流动相流速为0.5mL/min，检测波长为230nm，柱温为室温。

(3)取(1)的样品溶液20μL注入液相色谱仪，完成依折麦布中间体光学异构体的分离与分析。

其中：

高效液相色谱仪：岛津：LC-10ATvp，SPD-M10Avp

色谱柱：AD-H(CHIRALCEL 250mm*4.6mm)

流动相：正己烷-无水乙醇-三氟乙酸＝60∶40∶0.1

流速：0.5mL/min

检测波长：230nm

柱温：室温

进样体积：20μL

本发明采用AD-H(CHIRALCEL 250mm*4.6mm)，能够有效的分离依折麦布中间体及其光学异构体，准确测定依折麦布中间体的纯度；本发明解决了依折麦布中间体及其光学异构体的分离问题，从而确保了依折麦布原料药的质量可控(结果见附图1～7)。

附图说明：

图1实施例1溶剂HPLC图(流动相为正己烷-无水乙醇-三氟乙酸＝60∶40∶0.1)

图2实施例1依折麦布中间体消旋体HPLC图(流动相为正己烷-无水乙醇-三氟乙酸＝60∶40∶0.1)

图3实施例1依折麦布中间体HPLC图(流动相为正己烷-无水乙醇-三氟乙酸＝60∶40∶0.1)

图4实施例2依折麦布中间体消旋体HPLC图(流动相为正己烷-无水乙醇-三氟乙酸＝70∶30∶0.1)

图5实施例2依折麦布中间体的HPLC图(流动相为正己烷-无水乙醇-三氟乙酸＝70∶30∶0.1)

图6实施例3依折麦布中间体消旋体HPLC图(流动相为正己烷-无水乙醇-三氟乙酸＝50∶50∶0.1)

图7实施例3依折麦布中间体的HPLC图(流动相为正己烷-无水乙醇-三氟乙酸＝50∶50∶0.1)

具体实施方式：

以下实施例用于进一步理解本发明，但不限于本实施的范围。

实施例1

仪器与条件