[发明专利]与细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂相关的标志物

说明书

技术领域

本发明涉及药物基因组学领域，以及药效标志物的用途，所述药效标志物用于以下患者对治疗的应答、癌症敏感性和化合物筛选。

背景技术

蛋白激酶构成了在结构上相关的负责控制细胞内多种信号转导过程的酶的大家族。（Hardie，G.和Hanks，S.The Protein Kinase Facts Book，I和II，Academic Press，San Diego，CA：1995）。可以通过激酶磷酸化的底物，将它们分类至家族（例如，蛋白-酪氨酸、蛋白丝氨酸/苏氨酸、脂类等）。

许多疾病都与蛋白激酶介导的上述事件所引发的异常细胞应答相关。这些疾病包括但不限于，自身免疫疾病、炎性疾病、骨病、代谢疾病、神经系统疾病和神经变性疾病、癌症、心血管疾病、过敏反应和哮喘、阿尔茨海默病、病毒性疾病和激素相关的疾病。例如，已经成功地将Gleevec（酪氨酸激酶抑制剂）用于慢性髓性白血病和胃肠间质瘤的治疗。

细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）复合体是一类目标靶激酶。CDK参与细胞周期进程和细胞转录，并且生长控制的丧失与疾病中异常的细胞增殖相联系（Malumbres和Barbacid，Nat.Rev.Cancer2001，1：222）。已经显示，细胞周期蛋白依赖性激酶的活性的增加或者暂时地异常激活会导致人类肿瘤的发展（Sherr C.J.，Science1996，274：1672-1677）。事实上，人类肿瘤的发展通常与CDK蛋白自身或其调节子的改变相关（Cordon-Cardo C.，Am.J.Pathol.1995；147（3）：545-560；Karp J.E.和Broder S.，Nat.Med.1995；1：309-320；Hall M.，Adv.Cancer Res.1996；68：67-108）。

CDK7和CDK9分别在转录起始和延伸中发挥关键作用（参见例如，Peterlin和Price2006，Cell23：297-305，Shapiro.J.，Clin.Oncol.2006；24：1770-83）。通过下调抗凋亡蛋白如MCL1的转录，CDK9的抑制与直接诱导造血谱系的肿瘤细胞的凋亡相联系（Chao S.-H.，J.Biol.Chem.2000；275：28345-28348；Chao，S.-H.，J.Biol.Chem.2001；276:31793-31799；Lam，Genome Biology20012：1-11；Chen，Blood2005；106：2513；MacCallum，Cancer Res.2005；65:5399；和Alvi，Blood2005；105：4484）。在实体瘤细胞中，通过CDK9活性的下调导致的转录抑制与细胞周期CDK如CDK1和2的抑制的协同作用来诱导凋亡（Cai,D.-P.,Cancer Res.2006,66：9270）。通过CDK9或CDK7抑制的转录对肿瘤细胞类型具有选择性非增殖作用，其取决于具有短半寿期的mRNA，例如套细胞淋巴瘤中细胞周期蛋白D1的转录。一些转录因子如Myc和NF-κB选择性招募CDK9到其启动子，并且依赖于这些信号途径活化的肿瘤可能对CDK9抑制是敏感的。

某些CDK抑制剂通过抑制正常未转化细胞的细胞周期进程的能力，而用作化疗保护剂（chemoprotective agent）（Chen,J.,Natl.Cancer Instit.,2000；92：1999-2008）。在使用细胞毒性剂之前用CDK抑制剂预处理癌症患者可以降低通常与化疗相关的副作用。通过选择性CDK抑制剂的作用，可保护正常增殖的组织免于细胞毒效应。

发现指示治疗是有效的药效（PD）标志物可以是有价值的。可以将此类标志物用于监测正在接受治疗的那些患者的应答。如果PD标志物指示患者没有对治疗适当地应答，那么可以增加、减少或者完全中断施用的剂量。因此，存在研发与CDK抑制剂相关的PD标志物的需求。该方法确保患者接受最适当的治疗。

在研发CDK抑制剂中，PD标志物可以帮助了解施用后作用的机制。作用机制可能涉及细胞周期中调节机制的复杂级联，并且可以在药物研发的临床前的阶段进行这种分析，以测定候选CDK抑制剂的特定活性。在药效研究中特别感兴趣的是鉴定有活性的特定标志物，例如本文中所公开的标志物。

发明概述