[发明专利]固体药用组合物

说明书

相关申请的交叉参考

本申请依据35 U.S.C. § 119(e)，要求在2011年4月12日提交的美国临时申请序号61/474,428的优先权，该临时申请通过引用明确地结合于本文中。

技术领域

本文描述的发明涉及含有EC145的固体药用组合物，其用于重新构成以提供用于静脉内注射的溶液，尤其是涉及含有EC145的冻干固体药用组合物，其在环境温度下具有足够的贮存稳定性，且其能在给药前再溶解于含水稀释剂中，以及涉及其制备方法，含有该组合物的药物制品和采用该组合物治疗癌症的方法。

发明背景和概述

已经开发出叶酸靶向药物，并正在作为癌症治疗药在临床试验中进行测试。EC145，也称为vintafolide，包括轭合到叶酸盐(酯)的高效的长春花生物碱细胞毒性化合物-去乙酰长春碱酰肼(DAVLBH)。EC145分子靶向上皮肿瘤和其它肿瘤的表面上以高水平发现的叶酸受体，所述上皮肿瘤包括非小细胞肺癌(NSCLC)、卵巢癌、子宫内膜癌和肾癌，所述其它肿瘤包括输卵管癌和原发性腹膜癌。认为EC145结合至表达叶酸受体的肿瘤，该叶酸受体向癌细胞直接递送长春花部分而避开正常组织。因此，一经结合，EC145就经内吞作用进入癌细胞，释放DAVLBH并导致细胞死亡或抑制细胞功能。EC145具有下式

并且已经给予化学文摘登记号742092-03-1。如本文使用，根据上下文，术语EC145意指化合物或其药学上可接受的盐；且化合物可以固体、呈电离形式包括质子化形式的溶液或混悬液存在。

在美国专利号7,601,332中公开了EC145；在WO 2011/014821中公开了具体用途和静脉内给药的含水液体pH 7.4、磷酸盐缓冲的制剂。如在WO 2011/014821中描述的，有必要以冷冻状态贮存含水液体制剂以确保其稳定性。为避免这种必要性，需要在环境温度下具有足够稳定性的制剂。

作为本文描述的发明的一个方面，提供了EC145的药用组合物，EC145为冻干固体，组合物在环境温度下具有足够的贮藏稳定性，且其能在给药前再溶解于含水稀释剂。

在本发明的另一个方面，提供了EC145的药用组合物，EC145为X射线无定形的固体，组合物在环境温度下具有足够的贮藏稳定性，且其能在给药前再溶解于含水稀释剂。

附图简述

图1显示冻干的EC145的X射线粉末衍射(XRPD)图。

图2显示冻干的、含3%甘露醇的柠檬酸盐缓冲(pH 6.2)的EC145制剂的X射线粉末衍射图。

图3显示冻干的、含3%甘露醇的柠檬酸盐缓冲(pH 6.2)的EC145制剂的拉曼光谱。

图4显示冻干的、含3%甘露醇的柠檬酸盐缓冲(pH 6.2)的EC145制剂(最上面的谱线)、冻干安慰剂制剂(从上往下数第二条谱线)、冻干EC145 (从下往上数第二条谱线)和现有批次的冻干EC145 (最底下的谱线)的拉曼光谱的重叠图。

图5显示冻干的、含3%甘露醇的柠檬酸盐缓冲(pH 6.2)的EC145制剂(最上面的谱线)、冻干安慰剂制剂(从上往下数第二条谱线)、冻干EC145 (从下往上数第二条谱线)和现有批次的冻干EC145 (最底下的谱线)的拉曼光谱的1500至1650 cm-1的放大重叠图。

图6显示在176.5 ppm处外观上涉及甘氨酸的冻干EC145的13C CP/MAS NMR谱。

图7显示冻干的、含3%甘露醇的柠檬酸盐缓冲(pH 6.2)的EC145制剂的13C CP/MAS NMR谱。

图8显示冻干的、含3%甘露醇的柠檬酸盐缓冲(pH 6.2)的EC145制剂的红外光谱(DRIFTS)。

图9显示冻干的、含3%甘露醇的柠檬酸盐缓冲(pH 6.2)的EC145制剂的DSC (左坐标(left scale), 左下曲线)和TGA (右坐标(right scale), 右上曲线)热谱图。

图10显示在含有1.4 mg/mLEC145和3%葡萄糖的50 mM柠檬酸盐缓冲剂/pH 6.2中制备的EC145固体分散体的经调整的DSC热谱图的曲线。

图11显示在含有1.4 mg/mLEC145和3%葡萄糖的50 mM柠檬酸盐缓冲剂/pH 6.2中制备的EC145固体分散体的动态蒸气吸附/解吸等温线。

图12显示在含有1.4 mg/mL EC145和3%甘氨酸的50 mM柠檬酸盐缓冲剂/pH 6.2中制备的EC145固体分散体的经调整的DSC热谱图的曲线。