[发明专利]止痒剂

说明书

技术领域

本发明涉及止痒剂。

背景技术

搔痒是皮肤特有的感觉，多数是皮肤疾病为原发病而发生的情形，但也有某些种类的内科系疾病（恶性肿瘤、糖尿病、肝病、慢性肾病、肾衰竭、痛风、甲状腺疾病、血液疾病和缺铁）或血液透析、腹膜透析、妊娠、寄生虫感染以及多发性硬化症为原发病而发生的情形、或者因药物过敏（药源性搔痒）或心脏应激（心源性搔痒）而发生的情形。

搔痒的产生机理尚未被充分阐明，认为是在机体内，组胺、P物质、缓激肽、蛋白酶、前列腺素或阿片样肽等内源性刺激物质与存在于表皮-真皮分界处的多个刺激应答性神经末端（痒受体）作用，产生的冲动沿脊髓丘脑束、丘脑、大脑皮质的顺序传导，由此产生搔痒形式的知觉（非专利文献1）。此外，搔痒虽然也有时被认为是弱化的疼痛，但已逐渐明确搔痒和疼痛是介由不同神经通路传导、由不同机制产生的感觉（非专利文献2和3）。

搔痒的治疗中，内服制剂主要使用抗组胺药，对血液透析患者有时也使用阿片样κ受体激动剂。此外，外用制剂使用抗组胺药、皮质类固醇、免疫抑制剂或非甾体抗炎剂。

另一方面，烟碱性乙酰胆碱受体广泛分布于全部中枢和末梢组织中，是由α、β、γ、δ和ε亚基的组合构成的同源或异源的5聚体，存在有各种亚型。其中已明确的是，在脑、延髓、脊髓等中枢神经系统中表达的烟碱性乙酰胆碱受体被称为中枢型烟碱性乙酰胆碱受体，以α7、α4β2、α4β4、α3β2和α3β4等亚型的形式存在，α4β2和α7是主要的亚型。例如，α4β2亚型是由作为α亚基同工型的2个α4亚基和作为β亚基同工型的3个β2亚基构成的异源5聚体、表达于大脑皮质、丘脑和海马，α7亚型是由5个α7亚基构成的同源5聚体、表达于大脑皮质和海马（非专利文献4）。

对于活化中枢型烟碱性乙酰胆碱受体的化合物，迄今为止已有大量报道（专利文献1和非专利文献5～9）。作为活化α4β2和α7亚型的化合物，报道有伐仑克林（varenicline）（7，8，9，10-四氢-6H-6，10-桥亚甲基吡嗪并［2，3-h］［3］苯并吖庚因）（非专利文献5），其酒石酸盐被作为禁烟辅助药物市售。作为活化α4β2亚型的化合物，报道有（R）-2-氯-5-（2-氮杂环丁基甲氧基）吡啶（非专利文献6），最近，据报道对糖尿病患者的神经障碍性疼痛发挥镇痛作用（非专利文献7）。作为活化α7亚型的化合物，报道有N-（2（S）-（吡啶-3-基甲基）-1-氮杂双环［2.2.2］辛-3（R）-基）-1-苯并呋喃-2-甲酰胺（非专利文献8），最近，据报道在二期临床试验中改善了精神分裂症中的认知障碍和阴性症状（非专利文献9）。

此外，活化烟碱性乙酰胆碱受体的乙酰胆碱和烟碱作为引发皮肤搔痒的物质而通常为人所知（非专利文献10和11）。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：国际公开第2010/132423号

非专利文献

非专利文献1：宮地良樹著、“皮肤搔痒症治疗へのアプローチ”、先端医学社、1996年、p.22―33

非专利文献2：Sun等、Nature、2007年、第448卷、p.700―703

非专利文献3：Liu等、Nature　Neuroscience、2010年、第13卷、p.1460―1462

非专利文献4：Buccafusco、Molecular　Interventions、2004年、第4卷、p.285―295

非专利文献5：Mihalak等、Molecular　Pharmacology、2006年、第70卷、p.801―805

非专利文献6：Donnelly-Roberts等、Journal　of　Pharmacology　and　Experimental　Therapeutics、1998年、第285卷、p.777―786

非专利文献7：Rowbotham等、Pain、2009年、第146卷、p.245―252

非专利文献8：Hauser等、Biochemical　Pharmacology、2009年、第78卷、p.803―812

非专利文献9：ターガセプト社、2011年4月7日プレスリリース、http：//www.targacept.com/wt/page/pr_1302179429

非专利文献10：Vogelsang等、Acta　Dermato-Venereologica、1995年、第75卷、p.434―436