[发明专利]前体化合物及其制备方法

说明书

发明领域

本发明涉及一种获得放射性药物前体的方法，尤其是被保护的氨基酸衍生物的前体，其可用作生产用于体内成像程序，例如正电子发射断层摄影术(PET)中放射性同位素标记的氨基酸的前体。

发明背景

近年来，已将一系列放射性卤素-标记的氨基酸化合物，包括[¹⁸F]-1-氨基-3-氟环丁烷甲酸([¹⁸F]-FACBC)，设计为新型的放射性药物。[¹⁸F]-FACBC作为一种对高增殖性肿瘤的诊断剂被认为是有效的，原因是其具有被肿瘤上的氨基酸转运蛋白特异性吸收的性质。

虽然目前有大量公开的合成[¹⁸F]-FACBC及其前体的方法，但它的某些方法过于冗长(例如EP1978015)、收率低，或者遭受与终产物(即[¹⁸F]-FACBC)和/或导致产生所述产物的中间体的纯化相关的问题的困扰。因此，目前对制备[¹⁸F]-FACBC和/或导致产生[¹⁸F]-FACBC的中间体的新方法仍存在需求。

在一实施方案中，本发明涉及一种从产物混合物中基本上除去一种1,2-二卤素杂质的方法，其包括：

(a) 使所述产物混合物与醇盐反应，由此将所述1,2-二卤素杂质转化为链烯烃；和

(b) 除去所述链烯烃。

在某些实施方案中，所述醇盐为甲醇盐(例如甲醇钠)。在某些实施方案中，所述链烯烃通过真空(例如真空蒸馏)除去。

在其它实施方案中，本发明涉及一种从包含式(II)化合物的产物混合物中基本上除去式(I)的1,2-二卤素杂质的方法，

(I)

其中：

Ar是取代的或未被取代的芳基或者取代或未被取代的杂芳基；

X₁是杂原子；

X₂和X₃独立地相同或不同，为卤素；和

m和n独立地相同或不同，为1-5的整数；

(II)

其中Ar、X₁、X₂、X₃、n和m定义同上，和p为1-5的整数；

其中该方法包括：

(a) 使所述产物混合物与醇盐反应，由此将所述式(I)的1,2-二卤素杂质转化为式(III)的链烯烃；和

(III)

其中Ar、X₁、n和m定义同上；和

(b) 除去式(III)的链烯烃。

在某些实施方案中，所述醇盐为甲醇盐(例如甲醇钠)。在某些实施方案中，式(III)的链烯烃通过真空(例如真空蒸馏)除去。在其它实施方案中，式(I)化合物中的m和n是1。在另外的其它实施方案中，式(II)化合物中的m和n是1。在还有的其它实施方案中，式(III)化合物中的m和n是1。在其它实施方案中，X₁是氧。在其它实施方案中，X₂和/或X₃是溴。在一实施方案中，X₂和X₃都是溴。在另外的其它实施方案中，Ar是苯基。

在某些实施方案中，式(I)化合物是式(IV)化合物：

(IV)。

在某些实施方案中，式(II)化合物是式(V)化合物：

(V)。

在某些实施方案中，式(III)化合物是式(VI)化合物：

(VI)。

在还有的其它实施方案中，本发明涉及一种制备式(VIII)化合物的方法：

(VIII)

该方法包含：

(a) 使苄基溴与表溴醇反应，得到一种产物混合物，其包含式(IV)化合物和式(V)化合物：

　　　　(IV)　　　　　　　　　　　(V)

(b) 使所述产物混合物与醇盐反应，由此将式(IV)化合物转化为式(VI)化合物：

(VI)；

(c) 除去式(VI)化合物，以便保留式(V)化合物；

(d) 使保留的式(V)化合物与甲亚磺酰基-甲硫基-甲烷反应，得到式(VII)化合物：

(VII)，

然后与甲苯进行后处理反应；