[发明专利]6-(哌啶-4-基氧基)-2H-异喹啉-1-酮盐酸盐的多晶型物

说明书

技术领域

本发明涉及6-(哌啶-4-基氧基)-2H-异喹啉-1-酮盐酸盐的新型结晶性多晶型物、它们的制备方法和它们的用途，具体地为用于制备药物的用途。

背景技术

6-(哌啶-4-基氧基)-2H-异喹啉-1-酮作为药学活性化合物是已知的。在WO2007/065916中6-(哌啶-4-基氧基)-2H-异喹啉-1-酮被描述为游离碱。WO2007/012421、WO2008/077550和WO2009/080335描述了6-(哌啶-4-基氧基)-2H-异喹啉-1-酮及其盐酸盐的合成，但不含有任何可控的、可重现的结晶操作的证据。所述物质仅通过冷冻干燥得到。

6-(哌啶-4-基氧基)-2H-异喹啉-1-酮的盐酸(HCl)盐为式(I)化合物：

式(I)化合物还可以其互变异构体形式1-羟基-异喹啉存在且所述互变异构体为本发明的另一个实施方案。

多晶型现象是单一化合物以不止一种形式或者晶体结构存在的能力。不同的多晶型物代表共享相同分子式的不同固体。单一化合物可产生多种多晶型形式，其中每种形式可具有不同的且独特的物理性质，例如不同的可溶性特征、不同的热力学稳定性、不同的结晶行为、不同的可过滤性、不同的熔点温度和/或不同的X-射线衍射峰。不同多晶型形式的物理性质差异由固体中邻近分子的不同取向和分子间相互作用造成。化合物的多晶型形式可通过X-射线衍射以及通过其它方法来区别，所述其它方法例如红外光谱或拉曼光谱。这些叙述同样适用于溶剂化物，即与溶剂如水(水合物)或有机溶剂的固体加成化合物。根据本发明，式(I)的水合物包括式(I)的所有含水溶剂化物，其中水相对于化合物(I)以任意比例存在。

然而，如本领域的技术人员所公认的，已知化学化合物的溶剂化物的新型固体多晶型形式或甚至更多的存在不可被预见。结晶相(无水和无溶剂形式、水合物或溶剂化物)的存在和多晶型形式的数量都不可被预见。同样，在其中发生结晶得到具体形式的条件，以及多晶型形式和溶剂化物的特性都不可被预知。由于各种多晶型物和溶剂化物的性质如溶解度和稳定性以及因此用于使用和储存的适应性可以改变，所以鉴别多晶型物的存在对于提供具有增强的储存稳定性或可预知的溶解度特征的药物是必要的。

发明内容

本发明的目的是提供6-(哌啶-4-基氧基)-2H-异喹啉-1-酮盐酸盐(化合物(I))的新型固体形式。具体目的是提供化合物(I)的新型结晶性固体形式。具体目的是提供化合物(I)的新型结晶性固体形式，其具有良好的性质特征或者用于制备化合物。具体目的是提供化合物(I)的新型结晶性固体形式，其具有所述的良好性质，其使得化合物(I)用作药物活性化合物更为有利。具体目的是提供化合物(I)的新型结晶性固体形式，对于稳定性、可溶性、加工性、吸湿性、流动性、可过滤性或结晶速度而言，其具有良好的性质。

本发明的目的由下列实施方案来满足。

在一个实施方案中，本发明涉及6-(哌啶-4-基氧基)-2H-异喹啉-1-酮盐酸盐的结晶性多晶型物，其中在使用CuKα₁辐射的X-射线粉末衍射图中所述多晶型物展现出至少在选自以下的两个范围内的特征性衍射峰：

1)15.4-15.8，和

2)16.5-16.8±0.2°2θ。

在另一个实施方案中，6-(哌啶-4-基氧基)-2H-异喹啉-1-酮盐酸盐的结晶形式在使用CuKα₁辐射的X-射线粉末衍射图中展现出在21.5-21.7°2θ±0.2°2θ的另外的特征性衍射峰。

本发明的另一个实施方案涉及6-(哌啶-4-基氧基)-2H-异喹啉-1-酮盐酸盐的多晶型物，其选自多晶型物-1、多晶型物2、多晶型物3和多晶型物4及其中任何多晶型物的混合物。

在本发明的上下文中，术语多晶型物或多晶型形式总是表示6-(哌啶-4-基氧基)-2H-异喹啉-1-酮盐酸盐(I)的多晶型物或多晶型形式或者6-(哌啶-4-基氧基)-2H-异喹啉-1-酮盐酸盐溶剂化物的多晶型物、多晶型形式。在本申请中术语“多晶型物”、“形式”和“相”可互换使用。如在下文所提供的实施例中所概述，得到本发明的无水和无溶剂形式以及水合物和有机溶剂化物。

附图说明

图1-在室温使用CuKα₁辐射以发射模式测量的6-(哌啶-4-基氧基)-2H-异喹啉-1-酮盐酸盐二水合物的X-射线粉末衍射图(x-轴：衍射角2θ(2θ)[°]；y-轴：相对强度[最高衍射峰的%])。

图2-化合物(I)的二水合物的TGA热分析图。