[发明专利]一种维生素A棕榈酸酯滴眼剂及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂学领域，涉及一种维生素A棕榈酸酯滴眼剂及其制备方法和用途。

背景技术

维生素A棕榈酸酯属维生素类药物，其分子式为C₃₆H₆₀O₂，分子量为524.5，结构式如下：

维生素A包括其棕榈酸酯能够显著增加结膜杯状细胞数量，诱导角膜上皮细胞生长因子受体形成及糖蛋白合成，刺激葡萄糖和氨基葡萄糖掺入角膜上皮，促进角膜干燥斑和角膜点状缺损愈合，使粗糙、颗粒状的角膜表面变得光滑，可用于各种原因（例如Sjogren's综合征、神经麻痹性角膜炎，暴露性角膜炎等）引起的干眼症以及由于泪膜保护缺乏造成的结膜或角膜刺激症状例如角膜角质化、角膜上皮损伤等。此外，维生素A棕榈酸酯是一个安全性很高的药物，局部使用基本无毒性。

维生素A棕榈酸酯具脂溶性，对光、氧气敏感，因此其原料及制剂均应在密闭、遮光的条件下贮藏。

目前，市场上维生素A棕榈酸酯的制剂有很多，但由于维生素A棕榈酸酯是一个脂溶性较强的药物，所以一般是将其溶解在植物油中制成溶液剂。但是以油为溶媒的制剂通常存在许多缺点，尤其是对于眼局部使用，让人无法接受。

另外也有维生素A棕榈酸酯的凝胶制剂，上市产品有瑞士诺华的“维生素A棕榈酸酯眼用凝胶”含量为10克∶10000单位，即1000单位/克，约为0.06%。眼用凝胶的特点是能延长药物在眼表的滞留时间，延长药物的释放或扩散，提高药物的局部浓度；但是稳定性不好，例如需要低温存储或者保存时间太短；另外，滴用后有时会有短暂轻微的烧灼感，眼睑粘着及/或暂时性视力模糊。

滴眼剂是目前使用最广泛的眼用剂型，其使用更舒适以及无刺激性的优势而更容易被人接受。但是将脂溶性的维生素A棕榈酸酯制备成滴眼剂，存在很大困难，故长期以来，市场上尚未有理想的维生素A棕榈酸酯滴眼剂。

发明内容

本发明人经过深入的研究和创造性的劳动以及大量的试验，得到了适合将维生素A棕榈酸酯制成滴眼剂的组方，从而制得了一种维生素A棕榈酸酯滴眼剂；并且本发明人惊奇地发现，该滴眼剂（特别是助溶剂包含聚氧乙烯氢化蓖麻油₄₀和丙二醇时）的稳定性良好，对眼部刺激小，非常适合于眼部使用。由此提供了下述发明：

本发明的一个方面涉及一种滴眼剂，其包含作为主药的维生素A棕榈酸酯、溶解剂和助溶剂，其中，维生素A棕榈酸酯的含量为0.01%－0.2%（w/w），溶解剂的含量为0.01%－5.0%（w/w），助溶剂的含量为0.01%－10.0%（w/w）。

根据本发明任一项所述的滴眼剂，其中，所述维生素A棕榈酸酯的含量为0.06%－0.2%（w/w）；优选为0.08%－0.2%（w/w）例如，0.08%－0.10%（w/w）、0.08%－0.12%（w/w）、0.08%－0.14%（w/w）、0.08%－0.16%（w/w）、0.08%－0.18%（w/w）、0.10%－0.12%（w/w）、0.10%－0.14%（w/w）、0.10%－0.16%（w/w）、0.10%－0.18%（w/w）、0.10%－0.2%（w/w）、0.12%－0.14%（w/w）、0.12%－0.16%（w/w）、0.12%－0.18%（w/w）、0.12%－0.2%（w/w）、0.14%－0.16%（w/w）、0.14%－0.18%（w/w）、0.14%－0.2%（w/w）、0.16%－0.18%（w/w）、0.16%－0.2%（w/w）或0.18%－0.2%（w/w）；又例如为0.08%、0.09%、0.10%、0.11%、0.12%、0.13%、0.14%、0.15%、0.16%、0.17%、0.18%、0.19%、0.20%（w/w）。

不拘于理论的限制，如果超过0.2%有可能出现主药成分析出而导致分层，从而影响澄明度、刺激性等其它指标。

根据本发明任一项所述的滴眼剂，其中，所述溶解剂为中链脂肪酸甘油三酯。所述中链脂肪酸甘油三酯具有本领域人员知悉的一般含义，优选地，为辛酸甘油三酯和癸酸甘油三酯中的任一种或者两种的混合物。