[发明专利]疫苗组合物

说明书

技术领域

本发明涉及作为感染症的预防或治疗剂而有用的且能够舌下给药的疫苗组合物。尤其是，本发明涉及以选自由Toll样受体4(TLR4)激动剂、Toll样受体2/6(TLR2/6)激动剂、和环二核苷酸或其衍生物或者盐组成的组中的至少1种作为佐剂，与源自感染症的抗原一起舌下给药，从而能够有效地诱导全身性免疫应答以及粘膜免疫应答的疫苗组合物。

背景技术

作为疫苗制剂的剂型，当前产品化的基本上均是注射剂。注射型疫苗诱导血液(全身性)的免疫应答(产生IgG抗体)，但存在以下问题点：不会诱导粘膜免疫应答(产生IgA抗体)，虽然能够预防感染后的病原体的增殖，但难以防御经由粘膜的病原体的感染本身。

因而，近年来，从粘膜接种疫苗受到瞩目，其中，使用流感病毒作为抗原的粘膜给药(经鼻给药)型疫苗的开发备受瞩目。

粘膜给药型疫苗不仅能够诱导全身性免疫(产生IgG抗体)，还能够诱导粘膜免疫(产生IgA抗体)。可以认为该IgA抗体的特征在于，对对象疾病的病原体的类别没有严格区分，即使逐年变化的病原体的流行类别(epidemic form)发生变化，也能够进行应对，对于防止流感爆发是有效的。

另外，对于经鼻给药型疫苗而言，作为其备受瞩目的原因之一，可列举出：对消化管粘膜给予抗原时，容易受到胃酸的影响、蛋白水解酶的影响，难以防止这些影响，而与此相对，对鼻粘膜给予抗原时，不受这些因素的影响。进而，鼻腔粘膜上存在被称为NALT的抗原识别组织，对免疫应答是有效的，这也是理由之一。

然而，对鼻腔粘膜给予抗原的效果虽高，但产生急性脑病等严重副作用的可能性也高，此外，老人、婴儿等进行经鼻给药本身复杂且困难，进而存在因鼻水等身体因素而无法获得稳定效果的问题点。

另一方面，还大量地进行了经口给予抗原、在咽下后使其在消化管粘膜(小肠)等处诱导全身性免疫以及粘膜免疫的尝试。此时的担心是如何防止因胃酸导致的抗原分解、因蛋白水解酶导致的抗原分解。为了解决这些问题而开发出了通过含有大量中和胃酸的抗酸剂、或微球等的被膜技术来保护抗原的技术。

但是，实际上开发成功的是原本在胃酸中的稳定性就高的生物弱毒性脊髓灰质炎病毒疫苗、生物弱毒性轮状病毒疫苗。

另外，作为经口给药但无需咽下的、经由口腔内粘膜(尤其是舌下粘膜)来进行免疫应答的制剂，可列举出变态反应疫苗。该疫苗被称为舌下特异性免疫治疗(Sublingual Imunotherapy，SLIT)，其利用如下现象：通过对舌下持续地给予包含变态反应的抗原即蛋白质(过敏原)的、源自植物的提取物，引起对该变应原的免疫耐受性，从而不会发生变态反应的现象。近年来，欧洲对该治疗方法有所认知，现在已有多种产品上市。

与皮下注射变应原的现有治疗方法(皮下免疫治疗，Subcutaneous Immunotherapy)相比，使用了该经由口腔粘膜、尤其是经由舌下粘膜来进行免疫应答的制剂的治疗方法从患者的生活质量(QOL)以及不会产生严重副作用即过敏性休克的观点出发，备受关注。

但是，该治疗方法说到底也仅是利用了诱发特异性免疫耐受性的制剂的方法，并非免疫活化的疗法。可以认为，口腔粘膜通常而言难以产生免疫，即使能够引起这些免疫耐受性，也难以进行免疫活化。

作为经由口腔粘膜、尤其是经由舌下粘膜来诱导粘膜免疫以及全身性免疫的例子，有以下报告。

已经提出了：通过使用OVA作为抗原、使用霍乱毒素作为免疫刺激剂(佐剂)，并进行舌下给药，确认了OVA特异性全身性免疫应答(产生IgG)以及OVA特异性粘膜免疫应答(产生IgA)(例如，参照专利文献1)。但是，该提案中，使用神经毒性高的霍乱毒素作为免疫刺激剂，安全性方面存在问题。

另外，已经提出了：通过使用OVA作为抗原、使用TLR4激动剂即3-邻位脱酰基单磷酰基脂质A作为免疫刺激剂，并进行舌下给药，确认了OVA特异性全身性免疫应答(产生IgG)以及OVA特异性粘膜免疫应答(产生IgA)(例如，参照专利文献2)。该提案中，舌下给药时使用TLR4激动剂作为免疫刺激剂，但没有源自感染症的抗原的相关实施例，效果方面是否对抗原种类具有通用性尚不明确。进而，OVA的给药量为80～160μg、3-邻位脱酰基单磷酰基脂质A的给药量为高达20～40μg的给药量，在考虑安全性的情况下，实用性方面仍有欠缺。