[发明专利]基于血管紧张素受体拮抗剂/阻断剂(ARB)和中性内肽酶(NEP)抑制剂的超结构的双重作用的药物组合物

说明书

本申请为2008年11月4日提交的、发明名称为“基于血管紧张素受体拮抗剂/阻断剂(ARB)和中性内肽酶(NEP)抑制剂的超结构的双重作用的药物组合物”的PCT申请PCT/US2008/082324的分案申请，所述PCT申请进入中国国家阶段的日期为2010年5月6日，申请号为200880114940.6。

技术领域

本发明涉及包含治疗剂、例如LCZ696的固体口服剂型。该药物组合物可通过干燥配制方法如直接压缩或压制方法制备以形成固体口服剂型。

背景技术

血管紧张素II是引起血管收缩的激素，能导致高血压和心脏劳损。该激素与靶细胞表面上的特异性受体相互作用。目前已经鉴别出血管紧张素II的两种受体亚型，例如AT1和AT2。近年来，人们付出了巨大的努力鉴定与AT1受体结合的物质。血管紧张素受体阻断剂(ARB，血管紧张素II拮抗剂)阻止血管紧张素II与其在血管壁上的受体结合，从而降低血压。由于对AT1受体的抑制，所以此类拮抗剂能够用作抗高血压剂，或者用于治疗充血性心衰以及其它适应症。

中性内肽酶(EC3.4.24.11；脑啡肽酶；肾胰岛素残基溶酶(atriopeptidase)；NEP)为含锌的金属蛋白酶，它能够裂解多种疏水残基的氨基端上的肽底物[参见Pharmacol Rev,第45卷,87页(1993)]。该酶的底物包括但不限于心房钠尿肽(ANP，也称为ANF)、脑钠肽(BNP)、甲硫氨酸脑啡肽和亮氨酸脑啡肽、缓激肽、神经激肽A、内皮缩血管肽-1和P物质。ANP为强有力的血管舒张剂和促尿钠排泄剂[参见J Hypertens,第19卷,1923页(2001)]。向正常受试者输注ANP导致尿钠排泄和利尿的可重现的显著的增加，包括钠排泄分数、尿的流速和肾小球滤过率的增加[参见J Clin Pharmacol,第27卷,927页(1987)]。然而，ANP具有较短的循环半衰期，并且已证明肾脏皮质膜中的NEP是能够降解该肽的重要的酶[参见Peptides,第9卷,173页(1988)]。所以，NEP抑制剂(中性内肽酶抑制剂,NEPi)将会增加ANP的血浆水平，因而预期其能诱导促尿钠排泄和利尿作用。

所以，物质，诸如血管紧张素受体阻断剂和中性内肽酶抑制剂，可用于控制高血压。原发性高血压为多基因疾病，靠单一治疗无法充分地控制。2000年，在经济发达国家约33300万成人、美国约6500万(三分之一的成人)患有高血压[参见Lancet,第365卷,第217页(2005)以及Hypertension,第44卷,第398页(2004)]。长期和不受控制的高血压血管疾病最终将导致靶器官(例如心脏和肾脏)的病理性改变。持续的高血压也能够导致中风的发病率增加。

双重作用的复合物(compound)或组合、特别是具有不同作用机制的两种活性剂的超分子复合体、或连接的前药、或特别是具有不同作用机制的称为血管紧张素受体拮抗剂和中性内肽酶抑制剂的两种活性剂的超分子复合体，已经公开于2005年11月9日提交的美国专利申请60/735,093；在2005年11月10日提交的60/735,541；2006年4月4日提交的60/789,332；和2006年8月11日提交的60/822,086和国际公开WO2007/056546中，其全部引入本文作为参考。所述超分子复合体可用于治疗患有各种心血管和/或肾脏疾病的患者。

一种特别有用的治疗剂是超分子复合体，[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨基甲酰基)丙酸-(S)-3'-甲基-2'-(戊酰基{2”-(四唑-5-基负离子(tetrazol-5-ylate))联苯-4'-基甲基}氨基)丁酸]三钠半五水合物，也称为LCZ696。

需要将该超分子复合体配制为药物组合物，尤其是固体口服剂型，以使该复合物的治疗益处可传递给有需要的患者。本发明的一个目标是提供可被患者摄入的示例性的固体口服剂型。

自19世纪后期，片剂就被广泛应用，市场上大多数的固体口服剂型都是片剂。片剂作为一种剂型其流行的主要原因是简单、价廉和制造速度。其他原因包括药物产品稳定、易于包装、运输和调配。对于患者而言，片剂给药方便、易于掌握准确剂量、坚实紧密、可携带，口味平淡。因而，本发明的另一个目的是提供治疗剂的片剂。