[发明专利]阿戈美拉汀晶型Ⅰ的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及阿戈美拉汀晶型Ⅰ的制备方法。

背景技术

阿戈美拉汀（agomelatine），化学名称为N-(2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基)-乙酰胺，商品名为valdoxan，化学结构式如下所示：

阿戈美拉汀是褪黑色素1、2（MT1，MT2）受体激动剂，同时也是5-羟色胺2C（5HT2C）受体拮抗剂，可直接与神经突触后膜的5-HT2C受体结合，从而发挥其抗抑郁疗效，且不增加突触间的5-HT浓度，因而没有5-羟色胺再摄取抑制剂类药物和5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂类药物的常见副作用。该药的另一独特作用靶点在MT受体，通过对MT1和MT2受体的激动作用，可调整患者的24小时节律、改善患者的睡眠质量，从而促进抑郁症患者整体临床状况的改善。专利文献EP0447285中公开了阿戈美拉汀化学结构及其作为抗焦虑剂、抗抑郁剂、抗精神病药等的用途。

阿戈美拉汀晶型Ⅰ已由Tinant等人（Actacryst，1994，c50，907-910）进行了详细的描述。目前，有关专利文献报道的阿戈美拉汀晶型Ⅰ制备方法主要为溶析法和冷却结晶法。EP0447285A使用异丙醚进行重结晶得到晶型Ⅰ。EP2319827A是将阿戈美拉汀溶于亲水性有机溶剂中溶解，在30℃或以下温度将溶液滴加入水中，析出固体，过滤，烘干。WO2011128413A、CN200910191253.0和CN201010529189.5记载了将阿戈美拉汀溶于有机溶剂中，然后将溶液滴加到反溶剂中，析出固体，过滤，烘干。WO2012097764A是将阿戈美拉汀在高温（≥60℃）溶于有机溶剂中，搅拌下自然降温或加Ⅰ型晶种来获得，其另一种方法是将阿戈美拉汀溶于有机溶剂后，再加入到反溶剂中获得。WO2011054917A报道了以单一的水溶性有机溶剂溶解阿戈美拉汀，然后加水析出固体，从而获得晶型Ⅰ。CN201210110088.3将阿戈美拉汀在110～200℃加热熔融，然后于-20～30℃快速冷却，静置直至结晶。CN201110365497.3将阿戈美拉汀粗品溶解于水溶性有机溶剂与DMF的混合溶剂中，加热使其溶解，再用孔径小于等于0.2μm的有机系滤膜过滤，向上述滤液中加入水，析出固体，过滤，所得固体经水打浆后再过滤，得固体。CN200910225969.8是将阿戈美拉汀加热溶解于甲醇中，冷却至10～20℃，向阿戈美拉汀甲醇溶液中滴加水，析出固体，干燥。CN200910047329.2、EP2431355A1、WO2010CN70931和US201013138615将阿戈美拉汀溶于醋酸，然后加入水中，结晶析出。CN200910228683.5记载了将阿戈美拉汀粗品溶于亲水性有机溶剂中，过滤，滤液在搅拌下滴入水中，析出固体，干燥。CN201010267964.4将阿戈美拉汀加入酰胺与水的混合溶剂中，加热使其溶解，然后降温，析出结晶，抽滤，干燥得固体。尽管上述专利文献描述了阿戈美拉汀晶型Ⅰ的制备方法，但上述文献涉及的阿戈美拉汀晶型Ⅰ存在工艺重复性和晶型稳定性差的缺点。孙莉莉等人（华西药学杂志，2012,27(5),533～536）通过对阿戈美拉汀多晶型稳定性的比较指出，阿戈美拉汀晶型Ⅱ最稳定，晶型Ⅰ、Ⅲ和Ⅳ稳定性较差，在室温贮存过程中，晶型Ⅰ会缓慢地向晶型Ⅱ转化，其同时指出药物的稳定型晶型较亚稳型有较小的溶解度和溶出速率。因此，其亚稳型晶型Ⅱ在生物利用度方面有较好的优势。