[发明专利]氟伐他汀中间体3-（4-氟苯基）-1-异丙基-1H-吲哚的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种氟伐他汀中间体3-（4-氟苯基）-1-异丙基-1H-吲哚的制备方法。

背景技术

氟伐他汀钠是瑞士诺华制药公司研发的首个全合成HMG-CoA还原酶抑制剂类降血脂药物。与其他的天然或半合成HMG-CoA还原酶抑制剂类降血脂药物（洛伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀）相比，具有价格低、结构简单、治疗选择性高和不良反应发生率低等优点，是一个优良的降血脂药物。

3-（4-氟苯基）-1-异丙基-1H-吲哚是合成氟伐他汀钠的关键中间体。已知的制备方法公开在US4739073example5的step1～3中。该方法制备3-（4-氟苯基）-1-异丙基-1H-吲哚，存在着成本相对较高，提纯和分离工艺繁琐，催化剂无水氯化锌用量太大，收率不高，无工艺废水处理方案等缺点。

发明内容

本发明的目的在于提供一种方法简便、环保经济的氟伐他汀中间体3-（4-氟苯基）-1-异丙基-1H-吲哚的制备方法。

本发明的技术解决方案是：

一种氟伐他汀中间体3-（4-氟苯基）-1-异丙基-1H-吲哚的制备方法，其特征是：合成步骤如下：

①式Ⅰ所示化合物和式Ⅱ所示化合物反应生成式Ⅲ所示化合物；

②式Ⅲ所示化合物和N-异丙基苯胺反应生成式Ⅳ所示化合物；

③式Ⅳ所示化合物发生自身环合反应生成3-（4-氟苯基）-1-异丙基-1H-吲哚；

化学反应式：

步骤①使用的反应溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,1-二氯乙烷或三氯甲烷。

步骤②使用的反应溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或叔丁醇。

步骤②使用了催化剂碘化钾、碘化钠、三乙基苄基氯化铵或四丁基溴化铵。

步骤②的反应温度为100℃～120℃，反应时间为3h～10h。

合成步骤②所得式Ⅳ化合物不经过提纯处理，直接用于合成步骤③。

步骤③所使用的催化剂为无水氯化锌。

步骤③的反应温度为100℃～120℃，反应时间为3h～10h。

步骤③得到的式Ⅴ所示化合物的分离和提纯方式：采用加水或稀盐酸析出的方式，析出温度为-10℃～30℃，式Ⅴ所示化合物析出后采用离心或抽滤的方式分离液固两相。

式Ⅴ所示化合物通过离心或抽滤所得母液或滤液，其回收处理方法是：加氨水调节母液或滤液至pH=7.0～9.0，分相，回收有机相中的N-异丙基苯胺，水相中加入水溶性碳酸盐（如碳酸钠，碳酸钾等），所得碳酸锌沉淀采用离心或抽滤等液固分离方式分离，所得水相进入污水处理池进行再处理。

本发明针对现有工艺中的不足，通过优化溶剂、温度、催化剂用量等反应条件，简化提纯和分离工艺，提出“一锅煮”合成方案和工艺废水处理方案，降低了成本，提高了收率，可以大规模工业化生产。

下面结合实施例对本发明作进一步说明。

具体实施方式

实施例1：

2-氯-4’-氟苯乙酮（式Ⅲ所示化合物）的制备

往氮气保护的反应瓶内加入1100克1,1-二氯乙烷和无水三氯化铝300克，搅拌至溶解澄清。降温至10℃，加入氯乙酰氯224克。向瓶内滴加氟苯200克，滴加过程中保持温度低于10℃。滴加结束，25-30℃保温8小时。

往另一反应瓶内加入1000克15%的稀盐酸，将上步傅克反应液缓缓滴加至稀盐酸中，滴加过程保持温度小于30℃。滴加结束，搅拌1小时，静置分相，下层有机相中加入300ml饱和碳酸氢钠水溶液和300ml水相各洗涤一次，常压蒸发除去二氯乙烷，冷却至室温，得到2-氯-4’-氟苯乙酮粗品。

3-（4-氟苯基）-1-异丙基-1H-吲哚（式Ⅴ）的制备

所得的2-氯-4’-氟苯乙酮粗品中加入正丙醇160克，N-异丙基苯胺240克，搅拌溶清。升温至105-110℃，回流反应4小时，冷却至40℃，加入碘化钾50克，反应得到式Ⅳ化合物。

在另一氮气保护反应瓶中加入400克正丙醇，550克无水氯化锌，搅拌澄清，取样应符合水份≤1.0%，为氯化锌正丙醇溶液。

将氯化锌正丙醇溶液加至上述Ⅳ化合物的反应瓶中，常压蒸发正丙醇至温度115-120℃，开始回流反应5小时。回流毕，冷却至20℃，滴加5%稀盐酸200克，滴加180克水，搅拌1小时。冷却至10℃，析晶抽滤，得到3-（4-氟苯基）-1-异丙基-1H-吲哚粗品，粗品收率88%～91%。