[发明专利]一种适合于产业化的天麻素化学合成方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化工领域，具体涉及化学合成天麻素的方法。

背景技术

天麻素,化学名称为4-羟甲基苯基-β-D-吡喃葡萄糖苷，系兰科植物天麻的主要活性成分，具有镇静、抗惊厥、抗炎及增强机体免疫等作用，临床上广泛用于眩晕、头疼（神经衰弱及神经衰弱综合症、血管性头疼、紧张性头疼、脑外伤综合症、偏头疼等）及癫痫的辅助治疗。

目前，临床应用的天麻素原料药主要来源于植物提取和化学合成。由于天麻素在天麻中含量极低(约0.1%)，因此采用植物提取法获取天麻素存在着提取成本高、工作量大、且受到资源限制等问题，发展一种可规模化制备天麻素的合成方法已势在必行。

迄今为止，文献报道的合成天麻素的方法可分为生物合成及化学合成两大类。目前，生物合成天麻素的文献报道较少，主要集中在细胞培养及微生物转化等方面[蔡洁，家宜，华亚男，李楠，人参毛状根生物合成天麻素转化体系的建立，植物资源与环境学报，2005,14（2），29-31；龚家顺，马纬鹏，普俊学，徐树冠，郑双庆，肖春杰，百花曼陀罗悬浮培养细胞转化对羟基苯甲醛生成天麻素，药学学报，2006,41(10)，963-966；朱宏莉，宋纪蓉，黄建新，张嘉，马震宇，杨明琰，微生物转化法合成天麻素，药学学报，2006,41（11），1074-1077]，但目前所有生物合成天麻素的方法均处于实验室探索阶段，实现大规模工业化生产尚需时日。

20世纪80年代开始天麻素的化学合成研究，1980周俊等人首次完成天麻素的化学合成[周俊，杨雁宾，杨崇仁，天麻素的化学研究II，化学学报，1980,32（2），162-166]，本合成路线大量使用毒性较大的红磷、溴素，存在严重的三废处理问题，不利于生产安全和环境安全，而且总收率较低（24%），生产成本较高，但此合成路线至今仍被我国合成天麻素原料药主要生产企业所采用。1984年庞其捷等人报道了天麻素合成工艺的改进方法[庞其捷，钟裕国，天麻素合成方法的改进，医药工业，1984,（3），3-4]，该合成方法仍然使用红磷和溴素，只是将硼氢化钾还原一步改为Raney镍催化加氢，虽然这种合成方法的改进使总收率有所提高（31%），但实际应用意义不大，而且还面临引入重金属的问题。2004年，戴晓畅等报道了天麻素及其类似酚性糖甙的化学合成工艺[戴晓畅，彭啸，吴松福，杨万松，毛宇，天麻素及其类似酚性糖甙的化学合成工艺，云南民族大学学报（自然科学版），2004,3（2），83-85]，该工艺只是用三溴化磷代替以上两合成方法中使用的红磷和溴素，此外没有实质性改变，同样面临环境污染、收率低及成本高的问题。

上述三种化学合成天麻素的方法都需要以四乙酰溴代葡萄糖为糖基供体，对羟基苯甲醛为糖基受体，在碱性和相转移催化条件下进行糖苷化反应制备天麻素的前体，后经还原和脱去乙酰基保护基制得天麻素。如前所述，四乙酰溴代葡萄糖的制备需要用到红磷和溴素或者三溴化磷，从而对生产者和环境造成严重危害和污染；而且四乙酰溴代葡萄糖本身不稳定，不便于生产储存和使用，导致随后的碱性和相转移催化条件下进行的糖苷化反应收率低（35-46.5%），并且需要将所生成的糖苷化产物4-甲酰基苯基-2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷中的甲酰基还原为羟甲基，在还原过程需要用到硼氢化钾或者是Raney镍催化加氢，硼氢化钾价格高因而生产成本高，而Raney镍催化加氢还原还面临在产品中引入重金属的问题。

发明内容

鉴于现有的化学合成天麻素的三种方法存在的以上各种问题，本发明人在前期研究的基础上，发展了一种全新的可大量合成天麻素的新方法，克服了现有天麻素合成技术中存在的不足。

本发明的目的是提供一种操作简便、成本低、对环境污染轻，适合于工业化生产的化学合成天麻素的方法。

本发明化学合成天麻素的方法，其步骤如下：

1）由路易斯酸催化D-葡萄糖和醋酸酐反应得到五乙酰-D-葡萄糖，不经分离，直接与对甲酚在有机溶剂中，于10-30℃下进行糖苷化反应2.0-6.0小时，生成4-甲基苯基-2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷，醋酸酐和D-葡萄糖的摩尔比为5.0-6.0,五乙酰-D-葡萄糖的摩尔浓度为0.2-1.5M,对甲酚和五乙酰-D-葡萄糖的摩尔比为1.5-4.5，路易斯酸和五乙酰-D-葡萄糖的摩尔比为1.0-3.0，所说的路易斯酸是三氟化硼乙醚；