[发明专利]一种7-氨基庚酸的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药化工技术领域，涉及一种7-氨基庚酸的制备方法。 

背景技术

7-氨基庚酸是重要医药中间体，主要用于噻萘普汀钠的合成。噻萘普汀钠（Tianeptine Sodium） 化学名为7-［（3-氯-6，11-二氢-5，5-二氧-6-甲基二苯并-［c，f］硫氮-11-基）氨基］庚酸钠盐， 是法国施维雅公司开发的新型抗抑郁药， 于2001 年在法国上市， 商品名为Stablon。噻萘普汀钠具有良好的抗抑郁和抗焦虑作用， 其作用机制与建立在单胺理论基础上的传统抗抑郁药不同， 它是一种5-HT 再摄取激动剂， 而且还能调节海马和杏仁核细胞树突的重塑， 副作用发生率小， 患者对药物的耐受性及依从性较好， 是一种安全、有效的抗抑郁药。 

7-氨基庚酸的结构式为：                                                   。 

文献报道合成7-氨基庚酸主要有以下三种方法： 

1、用7-溴庚酸与浓氨水反应得到7-氨基庚酸。该方法有两个缺点：一是原料7-溴庚酸不易得，7-溴庚酸的纯化需要在高真空、高温下蒸馏；二是7-溴庚酸与氨水反应后生成物实际是氨基庚酸和溴化铵的混合物，必须用离子交换树脂纯化，需要使用大量的水和酸碱，污染较大。

2、用1,5-二溴戊烷以此与邻苯二甲酰亚胺和丙二酸二乙酯反应后在浓盐酸中回流得到7-氨基庚酸盐酸盐。由于中间体不溶于水，所以需要长时间回流才能脱除邻苯二甲酸和羧基。浓盐酸长时间回流对设备腐蚀太大，很难实现工业化生产。 

3、用7-溴庚腈与邻苯二甲酰亚胺反应后浓盐酸回流水解得到7-氨基庚酸盐酸盐。其原料7-溴庚腈不易得，且制备过程需要使用氢化物安全性较差，也需要高真空蒸馏和长时间盐酸回流，实现工业化难度较大。 

发明内容

为了解决上述的技术问题，本发明提供了一种原料易得，供应稳定，操作简单，容易工业化生产且污染小的7-氨基庚酸的制备方法。 

本发明是通过下述的技术方案来实现的： 

 一种7-氨基庚酸的制备方法，其特征在于，使用6-溴己酸乙酯和硝基甲烷为起始原料合成7-氨基庚酸，反应式如下：

 。

上述7-氨基庚酸的制备方法，包括以下步骤： 

S1：将硝基甲烷滴加到乙醇钠溶液中，滴加过程保持0-5℃，滴加完成后0-5℃反应0.5-1.5h，0-5℃向反应液中加入6-溴己酸乙酯，加完后在0-5℃反应1小时，升温至28-32℃反应10-14小时；

S2：步骤S1反应完成后，加入氢氧化钠溶液于50-55℃反应3-5小时，用浓盐酸调pH为1，减压除去乙醇，析出油状物；

S3：步骤S2中析出的油状物用二氯甲烷提取2次，合并有机层用水洗涤；

S4：减压蒸干二氯甲烷，加入甲醇溶液和钯炭，保温40-50℃在0.4-1.0MPa MPa用氢气还原至不再有7-硝基庚酸为止，反应液过滤掉钯炭减压浓缩除去溶剂，加入无水乙醇，析出白色固体，抽滤，无水乙醇洗涤滤饼，抽干，减压干燥，得到7-氨基庚酸。

上述7-氨基庚酸的制备方法中，步骤S1中乙醇钠溶液浓度为12-16%，6-溴己酸乙酯与乙醇钠和硝基甲烷的投料摩尔比为1:1.1:1.25。 

上述7-氨基庚酸的制备方法中，步骤S2中加入氢氧化钠溶液的浓度为12-18%，加入量为6-溴己酸乙酯重量的1.7-2.0倍。 

上述7-氨基庚酸的制备方法中，步骤S3中每次提取用二氯甲烷的量为6-溴己酸乙酯重量的3倍，有机层用水洗涤2次，每次加水量为6-溴己酸乙酯重量的0.5倍。 

上述7-氨基庚酸的制备方法中，步骤S4中加入甲醇溶液的浓度为50-70%，加入钯炭的量为6-溴己酸乙酯重量的0.02-0.05倍，加氢压力为0.4-1.0MPa. 

上述7-氨基庚酸的制备方法中，步骤S4中反应液析晶加入析晶溶剂的量为6-溴己酸乙酯重量的2.2-3倍。

上述7-氨基庚酸的制备方法,详细步骤为： 

S1：将硝基甲烷滴加到乙醇钠溶液中，滴加过程保持0℃，滴加完成后0-5℃反应0.5-1.5h，0-5℃向反应液中加入6-溴己酸乙酯，加完后反应1小时升温至28-32℃反应10-14小时；

S2：步骤S1反应完成后，加入氢氧化钠溶液于50-55℃反应3-5小时，用浓盐酸调pH为1，减压除去乙醇，析出油状物；