[发明专利]双重特异性蛋白激酶作为肝癌预后的生物标记物的用途

说明书

技术领域

本发明涉及肝癌细胞标记物的领域。特别地，本发明涉及双重特异性蛋白激酶TTK（dual-specificity protein kinase，TTK）作为肝癌预后标记物中的用途。

背景技术

肝癌是一种恶性度高、预后差的常见肿瘤，各种治疗后复发和转移的几率高达50％以上。如何早期预测肝癌的复发转移是当前的研究热点。已有一些可能能够用来指示肝细胞癌患者预后的指标。这些指标有些是从外周血里检测，有些则是从手术切除的肿瘤组织中获取。其大都是一些核酸（如microRNA等）和蛋白质。以下举一些实例：通过搜索文献发现一些蛋白在肝细胞癌的发生发展中起作用。作者选取其中一个并加以研究。检测一些肝细胞癌患者的肝癌组织和癌旁组织发现激活的增强结合蛋白4(AP-4)和AP-4mRNA相对于癌旁组织在肝癌组织中高表达，并且通过较大量的肿瘤组织的免疫组化得出其余患者的预后相关，表达高者组5年生存率为33.3%表达相对低着5年生存率为67.3%，参见Hu,B.S.等人High expression of AP-4predicts poor prognosis for hepatocellular carcinoma after curative hepatectomy.Tumour biology:the journal of the International Society for Oncodevelopmental Biology and Medicine34,271-276,doi:10.1007/s13277-012-0547-4。肝细胞癌患者术后一周外周血中AFP mRNA的表达也可以作为预测术后复发较好的指标，参见，<Role of AFP mRNA expression in peripheral blood as a predictor.pdf>以及通过对比肝癌组织和癌旁组织miRNA-221的表达发现，其表达与肝细胞癌患者的复发相关，高表达组的无复发生存时间相对低表达组短，参见，Gramantieri,L.等人.MicroRNA-221targets Bmf in hepatocellular carcinoma and correlates with tumor multifocality.Clin Cancer Res15,5073-5081,doi:10.1158/1078-0432.CCR-09-0092。

如之前所报道的，很多和预后有关的指标在不同的研究中得出的结果不尽相同，产生偏倚的可能原因是大部分此类研究都是回顾性研究，不同病因的肝细胞癌和不同人群发生的肝细胞癌其中的分子机制可能不同，例如参见，Singhal,A.,Jayaraman,M.,Dhanasekaran,D.N.&Kohli,V.Molecular and serum markers in hepatocellular carcinoma:predictive tools for prognosis and recurrence.Crit Rev Oncol Hematol82,116-140,doi:10.1016/j.critrevonc.2011.05.005(2012).　由于大多数研究都是回顾性研究，此类marker(指标)还需要进行前瞻性临床试验区证实它的作用。之前并没有出现做过大规模前瞻性临床试验的与预后相关的标记物的出现。

双特异性蛋白激酶TTK（dual-specificity protein kinase，TTK）具有磷酸化酪氨酸，丝氨酸和苏氨酸的能力。在有丝分裂过程中该蛋白对在中心体的染色体排列具有重要的作用，已经发现该蛋白对于有丝分裂期间染色体的正确分离具有关键性的作用。当该蛋白不能降解，且产生过多的导致异常有丝分裂纺锤体的中心体时，会发生癌症。不同的剪接导致两个转录变异体，其氨基酸序列如SEQ ID NO：1或3所示。编码其的核苷酸序列参见NM_003318.4（SEQ ID NO：2）和NM_001166691.1（SEQ ID NO：4）。

发明内容

本发明的发明人利用两个影响学诊断肝脏多发占位的病人的模型进行分析，发现双特异性蛋白激酶（TTK）的表达与肝癌预后相关。而在这之前甚至没有报道TTK和肝细胞癌相关。

本发明提供了一种选择性结合至双重特异性蛋白激酶蛋白，或结合至所述蛋白激酶的核酸分子的结合部分，在制备用于鉴定肝癌患者预后的试剂中的用途。