[发明专利]8-氯茶碱的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化学合成领域，具体涉及一种8-氯茶碱的制备方法。

背景技术

8-氯茶碱（8-chlorotheophylline），化学名为8-氯-1,3-二甲基-2,6-(1H,3H)-嘌呤二酮，英文名：8-Chloro-1,3-dimethyl-2,6(1H,3H)-purinedione，分子式：C₇H₇ClN₄O₂，分子量：214.61，CAS：85-18-7。

8-氯茶碱乙酸为白色粉末，微溶于水，化学结构式如下所示：

8-氯茶碱属于医药化工中间体，主要用于药物茶苯海明的配伍剂，茶苯海明又称晕海宁，或乘晕宁，为白色结晶粉末，其国，内外市场前景良好。

目前工业化生产技术以茶碱或咖啡因作为起始原料通氯气水解制得，具体方法有以下两种。

方法一：中国专利申请CN101016298A（发明名称：一种8－氯茶碱制备的改进工艺，申请人：吉林省舒兰合成药业股份有限公司），报道了由咖啡因为原料经氯气氯化；水解而得。在反应锅内，加入咖啡因；硝基苯混合液以及碘片，升温至80℃以下，通氯气反应3小时。升温至90-95℃，通氯约5小时以上，反应液完全澄清，得7，8-二氯咖啡因。加水，加热蒸馏后，冷冻结晶，甩滤，用乙醇；氯仿依次洗涤，甩干，得8-氯茶碱。收率为75%。该方法的原料—咖啡因不宜获得，而且反应时间长，操作复杂，不宜控制，同时实际生产大量有废水的问题较为突出，反应方程式如下：

方法二：1952年公告的美国专利US2614105A（发明名称为Preparation of8-chlorotheophylline，申请人为MALLINCKRODT CHEMICAL WORKS），报道过茶碱与氯气在不同溶剂如硝基苯,1,1,2,2-四氯乙烷,硝基甲烷等中反应生成8氯茶碱，收率：73～86%。

2012年中国专利申请CN102875553A（发明名称：8-氯茶碱及其中间体7,8-二氯茶碱的制备工艺，申请人：江西隆莱生物制药有限公司），报道了茶碱在氯代烃二氯甲烷，1,2-二氯乙烷、1,1,2,2-四氯乙烷、氯仿或四氯化碳等溶剂中通入氯气得到7,8-二氯茶碱，经脱氯，酸碱处理得到8-氯茶碱，报道收率88～91%，HPLC纯度98.5%。反应方程式如下：

以上两种方法使用的试剂毒性大，其中1，2-二氯乙烷和四氯化碳为一类溶剂，根据《药物中常见残留溶剂及其限度》该类溶剂应避免使用，其残留浓度需小于5ppm，使8-氯茶碱作为药物茶苯海明的配伍剂使用受到极大限制，同时反应中氯气的通入量、温度、压力等不易控制，通入过量后易产生杂质，且有大量游离氯生成，对设备腐蚀性大，工业化生产条件较为苛刻。

发明内容

本发明的目的就是要提供一种新的8-氯茶碱的合成方法，该方法不使用咖啡因作为原料，而使用茶碱作为原料，并且摒弃毒性大的试剂，并解决反应中氯气的通入量、温度、压力等不易控制的问题。

本发明的主要技术方案是，创造性地发现用水相代替有机溶剂，采用氯化剂—N-氯代丁二酰亚胺代替氯气氯化茶碱8位上的氢。本发明还进一步地摸索工艺条件，有效地提高了产品的纯度及收率，并做到绿色环境。

为了解决通氯气时使用溶剂毒性大或受控原料咖啡因不宜获得的问题，本方法使用茶碱（式1）作为起始原料，在水相中使用卤代试剂N-氯代丁二酰亚胺（NCS）(式2)为白色结晶，溶于水和醇，是一种重要的氯化试剂，能专一地取代烯丙位，苄基的α氢，由于茶碱为1,3-二甲基黄嘌呤，含多个电负性较强的环氮原子，大大减弱了环碳原子的电子云密度，所以很难发生亲电取代反应。同时茶碱的嘧啶环1,3位N原子上H被供电子基团甲基取代后，使六元环电子云密度增加，使7位N原子电负性增加，与其相连接的H活性降低，而相对8位碳H活性较强，我们发现在温度相对较低(50～80℃)的条件下，定量滴加NCS更容易进攻8位上的氢，且副产物丁二酰亚胺溶于水，易除去，所得的8-氯茶碱质量明显提高。

（式1）                          （式2）

本发明提供了一种8-氯茶碱的制备方法，该方法包括以下步骤：

（a）无水茶碱在水升温至50～80℃溶解,滴加N-氯代丁二酰亚胺（NCS），pH为6～7；