[发明专利]多卤素取代2-(二苯甲基亚硫酰基)乙酰胺类化合物及其立体异构体

说明书

技术领域

本发明涉及一种多卤素取代2-(二苯甲基亚硫酰基)乙酰胺类化合物及其立体异构体用于中枢神经系统兴奋活性的乙酰胺化合物。

背景技术

莫达菲尼(Modafinil)(C₁₅H₁₅NO₂S)，化学名称为2-(二苯甲基亚硫酰基)乙酰胺或2-[二苯甲基(亚硫酰基)]乙酰胺，是一种具有作用于中枢神经系统兴奋活性的合成乙酰胺类衍生物，其结构

及其合成已在美国专利US4117290中描述。

莫达非尼主要是通过影响大脑内多种兴奋性或抑制性神经递质的释放而产生兴奋作用，如作用于α₁-肾上腺素、多巴胺、GABA、兴奋性氨基酸(EAA)、五羟色胺和组胺等神经递质及其受体，因而具有治疗与上述神经递质及其受体相关的疾病潜在用途，可发展成为治疗如发作性睡眠症、自发性睡眠过度、酒精器质性综合症、酒依赖药物戒断综合症、帕金森病、呼吸麻痹病、不孕不育症、抑郁症和阿尔茨海默氏病等疾病的药物。

莫达非尼已由美国食品和药品监督管理局批准用于治疗发作性睡眠症及自发性睡眠过度。

小鼠动物自发活动实验是评价药物中枢兴奋活性常用方法。研究发现莫达非尼存在以下缺陷：a)中枢兴奋活动强度和持续时间仍然不够长；b)莫达非尼存在一个剂量峰值，当莫达非尼给药剂量达到峰值后，随着剂量的增加小鼠自发活动次数不仅不会增加，反而出现下降。

为了寻找中枢兴奋活性更好的化合物，美国专利US4927855和WO99/25320报道了苯环上单取代的莫达非尼类似物。

其中X，X₁分别为H，F，Cl，Br，CF₃，NO₂，NH₂，C₁～C₄烷基，C₁～C₄烷氧基或二氧甲基，酰胺取代基R和R₁分别为OH，C₁～C₄烷基，C₁～C₄羟基烷基等。

PCT世界专利WO95/01171报道了苯环上单卤素取代的莫达非尼类似物及其活性评价结果。这些类似物包括其中一个苯环上取代基为4-F，4-C1，或3-F，另一苯环上取代基为4-F或3-C1，酰胺取代基R和R₁可以为H，OH或异丙基。小鼠自发活动实验评价显示中枢兴奋活性约优于莫达非尼。

美国专利US6670385报道了下列骈(或联)环亚甲基亚硫酰基乙酰胺类化合物。

其中骈(或联)环为骈(或联)芳环或骈(或联)杂芳环基。X为O，S，CH₂或单键，R₁～R₄为H，烷基，羟基，羟基烷基等。

美国专利US7476690和Dunn D.等人(Bioorg.Med.Chem.Lett.22(2012)：2312～2314)报道了单芳基甲基亚硫酰基乙酰胺类化合物。

其中Ar为芳基，骈芳基，骈杂芳基，联芳基或联杂芳基。q为0，1或2。Y-R₁其中之一为乙酰胺基(CH₂C(＝O)NR₂R₃)等。

中国专利(CN，101265221)报道将α-碳的两个氢都用氟取代得到二苯甲基亚硫酰基二氟乙酰胺化合物，小鼠自发活动实验评价显示中枢兴奋活性优于莫达非尼。

莫达非尼在硫原子处具有立体手性中心，因此以两个旋光异构体，即两个对映异构体形式S-modafinil和R-modafinil形式存在。

美国专利US4927855合成了莫达非尼两个对映异构体，特别是其左旋异构体R-Modafinil与莫达非尼相比具有延长中枢兴奋活性和更低的毒副作用的优点，已由美国食品和药品监督管理局批准应用于临床。

发明内容

本发明的目的是制备一种多卤素取代2-(二苯甲基亚硫酰基)乙酰胺类化合物及其立体异构体，其结构具有如下通式(A)的化合物：