[发明专利]一种注射用培美曲塞二钠冻干粉针剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体而言，涉及一种注射用培美曲塞二钠冻干粉针剂及其制备方法。

背景技术

培美曲塞二钠(pemetrexed disodium)的化学名为，化学名称为N-(4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧代-3H-吡咯[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰)-L-谷氨酸二钠，它是一种作用于叶酸代谢过程多靶点的抗肿瘤新药。临床前及临床研究证实其有明确的抗多种实体肿瘤活性，包括肺癌、乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌等，对恶性胸膜问皮瘤(MPM)的治疗尤为有效。

由于培美曲塞二钠作为抗癌药物，其对胃肠道有非常大的刺激性，因此该药首选采用注射方式给药。原研厂家礼来公司上市了培美曲塞二钠的冻干制剂，甘露醇为唯一辅料，疗效显著，但由于培美曲塞二钠在高温、氧化和光照条件下易发生降解，因此制剂稳定性差。另外，现有的培美曲塞二钠冻干粉针剂应用过程中常发生输注疼痛的情况，甚至出现患者局部炎性反应，据报道，临床应用培美曲塞二钠有时需要与激素类药物或局麻药结合使用以降低患者的不适感。出现药物局部刺激性大多是由于主药本身具有强刺激性，但也有部分情况是由于主辅药之间的配伍问题，而后者可以通过改变辅料种类和配比来解决。

为了解决培美曲塞二钠冻干制剂稳定性问题，现在技术对通过处方筛选和工艺研究做了大量工作，包括：CN101411710A公开了一种培美曲塞二钠冻干粉针剂及其制备方法，其处方为培美曲塞二钠50份、甘露醇10-50份、亚硫酸钠0.1-1份，pH7-8；但加入抗氧剂，增加了用药安全隐患。CN102266298A公开了一种培美曲塞二钠的药物组合物，处方为培美曲塞二钠110份、海藻糖60-105份、冻干赋形剂0-40份；但国内外尚没有批准上述的注射级辅料海藻糖。CN102106833A公开了一种培美曲塞二钠冻干粉针剂及其制备方法，其处方为培美曲塞二钠：甘露醇为1:0.6-2.0，该技术对主药稳定性差的问题的改进效果并不明显。CN102846563A公开了一种培美曲塞二钠注射用组合物及其制备方法，该组合物由培美曲塞二钠、甘露醇、β-环糊精制成；然而环糊精本身有一定的肾毒性，注射进入体内，存在安全性隐患。CN103040834A公开了一种注射用培美曲塞二钠，所述注射用培美曲塞二钠按重量份计，由包括如下组分的原料制备而成：培美曲塞二钠化合物50-60份、甘露醇20-40份及精氨酸2-4份；然而，精氨酸本身具有一定药理活性，可能给临床用药带来意想不到的不良后果。CN102525955A公开了一种注射用培美曲塞二钠的制备工艺，其处方为培美曲塞二钠200g、甘露醇200g、盐酸或氢氧化钠适量及注射用水10L，配制好药液后冻干而成，该技术对主药稳定性差的问题的改进效果并不明显。

另外，现有技术通过添加各种冻干支撑剂和抗氧剂等组分，以解决药物稳定较差的问题。然而，《化学药品注射剂基本技术要求》中指出，注射剂辅料选用的基本原则是：（1）应采用符合注射用要求的辅料；（2）在满足需要的前提下，注射剂所用辅料的种类及用量应尽可能少；（3）应尽可能采用注射剂常用辅料。

因此，在提高制剂稳定性的前提下，如果能够采用注射剂中常用的辅料，且用量尽量少，同时不添加精氨酸等活性物质和环糊精等安全性无法保证的辅料，这是本领域人员和患者更易于接受的。

发明内容

鉴于《化学药品注射剂基本技术要求》的指导原则，申请人开发了一种辅料种类和用量少的注射用培美曲塞二钠冻干粉针剂，经过加速试验验证，该制剂稳定性好，取得了意想不到的效果。

基于此，本发明的目的在于提供一种稳定性高、安全可靠的注射用培美曲塞二钠冻干粉针剂。另外，本发明的目的还在于提供上述注射用培美曲塞二钠冻干粉针剂的制备方法，通过该方法，可以得到质量良好的制剂。

为了实现本发明的上述目的，发明人通过大量试验研究和不懈思考，最终获得了如下技术方案：

一种注射用培美曲塞二钠冻干粉针剂，其中所述的冻干粉针剂中含有磷酸氢二钠和磷酸氢二钾，磷酸氢二钠和磷酸氢二钾的重量比为8-10：1，冻干前药液pH为6.5-7.5。

优选地，上述的注射用培美曲塞二钠冻干粉针剂，其中磷酸氢二钠和磷酸氢二钾的重量比为9：1。

优选地，上述的注射用培美曲塞二钠冻干粉针剂，其中所述的冻干前药液由如下重量份的组分溶于注射用水中配制而成：

所述的pH调节剂为氢氧化钠溶液或/和盐酸溶液，其用量应调节冻干前药液的pH=6.5-7.5。