[发明专利]一种含有盐酸吡格列酮和盐酸二甲双胍的复方制剂及其制备方法

说明书

技术领域：本发明属于生物医药领域，涉及一种由盐酸吡格列酮和盐酸二甲双胍组成的复方制剂及其制备方法。

背景技术：目前，治疗II型糖尿病的常用药物有双胍类、磺酰脲类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类等。本发明涉及的两种口服降糖药盐酸吡格列酮和盐酸二甲双胍分别属于噻唑烷二酮类和双胍类，二者降糖机制不同，联合用药具有协同作用。

盐酸吡格列酮作用于过氧化物酶体增殖活化受体-γ(PPAR-γ)，增加胰岛素受体的敏感性。盐酸吡格列酮不良反应小，且不会引起低血糖反应。它克服了以往口服降糖药毒副作用大，患者不宜耐受的问题，能改善肥胖者的高血糖症和甘油三酯血症，有降低血糖和胰岛素抗性的作用，明显提高葡萄糖和脂肪的代谢。

盐酸二甲双胍主要作用于胰岛外组织，抑制肠吸收葡萄糖，增加外周组织对葡萄糖的利用，减少肝糖原异生，从而达到降低血糖的目的。由于它降糖作用明显，不引起低血糖，可明显降低餐后高血糖，适合II型糖尿病患者，是治疗II型糖尿病的一线药物；同时它还改善胰岛素抗性等，因此在临床得到广泛应用。但是，盐酸二甲双胍也有其自身缺点，其作为口服降血糖药具有t_1／2短(2～6h)，生物利用度低(40％～60％)，给药剂量大(1000～2550mg/d)，每日服药次数多，胃肠道不良反应发生率高等特点。

本发明将盐酸二甲双胍制成胃漂浮缓释层，可以克服其半衰期短，需要多次给药，血药浓度波动大而产生毒副作用的缺点，提高用药安全性和患者的顺应性。同时可以延长药物在胃内的滞留时间，使其缓慢通过小肠，有利于MH的吸收。

目前并未有与本发明类似的剂型上市。只有复方盐酸吡格列酮盐酸二甲双胍控释片，它是由日本武田制药公司研制成功，并于2009年5月获美国FDA批准上市，商品名：主要用于II型糖尿病的治疗。

传统盐酸二甲双胍剂型，如控释片或缓释片，尽管能克服其半衰期短，需要多次给药，血药浓度波动大而产生毒副作用的缺点，但是不能克服盐酸二甲双胍因小肠吸收差而导致的生物利用度低的问题。针对这个问题，本发明的复方制剂中盐酸二甲双胍缓释层采用胃内漂浮技术，延长盐酸二甲双胍在胃部滞留的时间，改善其吸收，提高生物利用度。

体外实验证明，本发明的复方盐酸吡格列酮／盐酸二甲双胍胃漂浮缓释片可以在5min内起漂，且持漂时间达到24h以上。

Beagle犬体内药动学试验结果证明本发明的复方盐酸吡格列酮／盐酸二甲双胍胃漂浮缓释片与市售盐酸二甲双胍缓释片相比，C_max、T_max以及AUC均无统计学差异，显示该制剂为较成功的复方盐酸吡格列酮盐酸二甲双胍胃漂浮缓释片。

发明内容：本发明的目的是提供一种由盐酸吡格列酮和盐酸二甲双胍组成的复方制剂及其制备方法。

本发明提供了一种由盐酸吡格列酮和盐酸二甲双胍组成的复方制剂，其包括盐酸二甲双胍缓释层和盐酸吡格列酮速释层，其中：

盐酸二甲双胍缓释层含有盐酸二甲双胍250mg，基于缓释层的总重，所述缓释层包含32～42重量％的骨架材料，3～12重量％的助漂剂，1～10重量％的起泡剂，5～10重量％的填充剂，0.5～1.0重量％的润滑剂；

盐酸吡格列酮速释层含有盐酸吡格列酮7.5mg，基于速释层的总重，所述速释层含80～85重量％的填充剂，3～6重量％的崩解剂，0.5～1.0重量％的润滑剂。

本发明所述的由盐酸吡格列酮和盐酸二甲双胍组成的复方制剂，盐酸二甲双胍缓释层中，骨架材料的种类和用量决定药物能不能达到很好的缓释效果。盐酸二甲双胍缓释层的骨架材料选自羟丙甲纤维素，羟丙基纤维素，乙基纤维素，卡波姆等，优选羟丙甲纤维素。

要达到胃漂浮的效果，需要有起泡剂与胃酸反应产生二氧化碳气体，而气体被凝胶骨架材料包裹在里面，从而降低片子的密度，使其能够漂浮起来。盐酸二甲双胍缓释层的起泡剂选自碳酸氢钠，碳酸钙，优选碳酸氢钠。

助漂剂的加入可以使得片剂在较短时间内起漂，并且帮助维持长时间的漂浮状态。盐酸二甲双胍缓释层的助漂剂选自十八醇，十六醇等，优选十八醇。

填充剂的加入可以改善二甲双胍的可压性。盐酸二甲双胍缓释层和盐酸吡格列酮速释层的填充剂均选自微晶纤维素，乳糖，可压性淀粉等，盐酸二甲双胍缓释层优选微晶纤维素；盐酸吡格列酮速释层优选乳糖。

润滑剂可以改善压片过程中颗粒的流动性及片剂的外观。盐酸二甲双胍缓释层和盐酸吡格列酮速释层的润滑剂均选自硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠，优选硬脂酸镁。