[发明专利]一种特拉匹韦中间体C晶型及其合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种特拉匹韦中间体及其合成方法，具体涉及一种特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸C晶型及其合成方法，属于药物技术领域。

背景技术

特拉匹韦(TVR)，化学名：(1S,3aR,6aS)-(2S)-2-环己基-N-(羰基吡嗪)-甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酰-N-(1S)-1-[(环丙氨基)-氧代乙酰基]丁基-八氢环戊[c]吡咯-1-甲酰胺，CAS登记号：402957-28-2，是一种对HCV基因1型NS3/4A丝氨酸蛋白酶有抑制作用，能终止HCV复制的药物。可通过结合病毒并防止其增殖从而起到抑制蛋白酶的作用。特拉匹韦结构式如下：

2011年5月，美国FDA已批准Vertex制药公司的特拉匹韦上市，商品名为Incivek，用于之前接受干扰素治疗无效或未经治疗，且患有其他肝病的丙肝成年患者。2011年7月，欧盟药物管理局向欧盟委员会建议批准特拉匹韦与PEG化的干扰素&alPHa以及利巴韦林联合使用，可显著提高丙肝患者的治愈率，且可以大幅度缩短治疗疗程，疗程由标准的48周缩短至24周。2011年8月，Incivek在加拿大也获得批准。Janssen制药获得欧盟的批准上市特拉匹韦，商品名为Incivo，可在欧盟各成员国使用，用于治疗丙肝成年患者。

由于该药安全性高，且用药时间短，能减少长期用药给患者带来的不良反应，因此是自2001年以来最有效的HCV治疗药物。

而(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸是合成特拉匹韦重要的中间体，CAS登记号：402958-96-7，结构式如下：

由(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸合成特拉匹韦具有操作简单、利于工业化生产的特点。

现有技术中有关特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸的文献有：

如PCT国际专利（公开号：WO2011103932A1）和Anass Znabet,Marloes M.Polak等人的（A highly efficient synthesis of telaprevir by strategic use of biocatalysis and multicomponent reactions,The Royal Society of Chemistry46(2010)7918-7920），它们都涉及合成特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸，具体合成路线如下：

又如美国发明专利（公开号：201029686），它涉及了一种特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸的合成方法，具体合成路线如下：

又如Yvonne Yip，Frantz Victor等人的（P4and P1’optimization of bicycloproline P2bearing tetrapeptidyl α-ketoamides as HCV protease inhibitors，Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters14(2004)5007-5011）中也公开了一种合成特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸的方法，具体合成路线如下：

上述的三种合成方法虽然最终都合成了特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸，但合成得到的特拉匹韦中间体均为白色固体（white solid），不仅纯度不高，且上述三种文献中都未对中间体的晶型以及其他一些物理性质进行描述，而这些可能会影响最终产品的药效。

发明内容