[发明专利]4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-（1-羟基环己基）乙基]苯酯盐酸盐的多晶型物、制备方法及其应用

说明书

本申请是针对申请日为2011年9月28日，发明名称为“4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-（1-羟基环己基）乙基]苯酯盐酸盐的多晶型物、制备方法及其应用”，申请号为 

CN201180036015.8的中国申请提交的分案申请。 

技术领域

本发明属于化学领域，涉及4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-（1-羟基环己基）乙基]苯酯盐酸盐的多晶型物、制备方法及其用途。 

背景技术

根据报导，文拉法辛(结构如式Ⅱ所示)[1-[2-二甲基胺基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇]是5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素(NA)的再摄取阻断剂，广泛用于阻断5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素(NA)的再摄取，并用于治疗或辅助治疗中枢神经系统疾病（如抑郁症）。文拉法辛经肝脏代谢，转化为强活性代谢产物Ⅲ[1-[2-二甲基胺基-1-(4-羟基苯基)乙基]环己醇]，以及活性较弱的代谢产物Ⅳ(结构如式Ⅳ所示)[1-[2-甲基胺基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇]与代谢产物Ⅴ[1-[2-甲基胺基-1-(4-羟基苯基)乙基]环己醇]，而代谢产物Ⅲ与文拉法辛有着相同治疗作用(参见US4535186A，US20040176468A1，US20040147601A1，US20030191347A1)。并且，直接摄入代谢产物Ⅲ治疗中枢神经系统疾病特别是抑郁症具有单一化合物的优势，有利于更好地调整剂量与疗效，降低副作用以及与其他药物相互作用的风险(见US6673838B2)。但是，代谢产物Ⅲ具有更多羟基而致其亲水性增加，降低了其口服给药或透皮给药的吸收率，并可能增加未吸收药物的系统前(Pre-system)副作用。为了克服代谢产物Ⅲ的前述缺陷，合成了代谢产物Ⅲ的系列衍生物Ⅵ，将其作为代谢产物Ⅲ的前体药物，在体内代谢还原成代谢产物Ⅲ而发挥治疗作用（参见CN1955159A，CN1706813A），如中国专利CN1955159A公开了式（I）化合物（4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-（1-羟基环己基）乙基]苯酯盐酸盐）及其制备方法，所得式（I）化合物为白色结晶状固体，熔点为203.2℃-206.5℃。 

发明内容

本发明提供了一种4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-（1-羟基环己基）乙基]苯酯盐酸盐的I型晶体（晶I型），其通过CuK_α辐射得到的粉末X射线衍射图谱在2θ（2θ（度））=10.690、14.290、16.030、17.931、19.009、21.009和22.350(±0.2度2θ)处具有特征峰。 

晶I型的粉末X射线衍射在2θ（2θ（度））=10.690、14.290、15.328、16.030、17.931、19.009、21.009、21.469、22.350、23.130、24.969和25.232(±0.2度2θ)处具有特征峰。 

晶I型的粉末X射线衍射在2θ（2θ（度））=4.751、8.329、9.307、10.690、12.372、14.290、15.328、16.030、16.711、17.432、17.931、18.433、19.009、19.750、21.009、21.469、22.350、23.130、23.791、24.149、24.470、24.969、25.232、26.491、27.610、28.449、28.670、29.511、31.010、31.572、32.111、32.789、33.387、34.590、35.210、36.070、36.953、38.027、38.751和39.711(±0.2度2θ)处具有特征峰。 

晶I型具有基本如图1所示的粉末X射线衍射图谱。 

晶I型具有213.0-213.8℃的熔点。 

晶I型具有基本如图2所示的DSC图谱。 

本发明还提供了一种4-甲基苯甲酸4-[2-二甲基胺基-1-（1-羟基环己基）乙基]苯酯盐酸盐的II型晶体（晶II型），所述晶II型通过CuK_α辐射得到的粉末X射线衍射图谱在2θ（2θ（度））=5.899、11.799、14.481、15.440、18.420、19.800和23.620（±0.2度2θ）处具有特征峰。 

晶II型的粉末X射线衍射在2θ（2θ（度））=5.899、11.799、13.779、14.481、15.039、15.440、17.701、18.420、19.800、23.620和25.220（±0.2度2θ）处具有特征峰。